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原料药gmp实施指南篇一

╳╳╳公司的新版gmp不合项 大容量注射剂

主要缺陷: ╳╳╳注射剂调配工序记录中释配后的体积数与验证后仪器读数对照表体积数不一致,生产部门与质量部门未安偏差处理程(第二百五十条,(第二百五十二条,)一般缺陷:

1、部分培训的汇总内容不完整,未对微生物基础知识培训的计划培训人数、实际培训人数进行统计，也没有说明对未加培训人员的补充培训情况。（第二十七条）

2、灯检岗位人体检缺少辨色力的检查记录。（第三十一条）

3、物料仓库物料入口无挡雨雪设施。（第六十条）

4、d级区洁净区清洗后容器具未置于器具间存放，无保证干燥的措施。（第八十五条）

5、已经取样的塑料输液容器组合盖取样后未按规定恢复两层包装，也未先发放使用。（第一百零三条）

6、未对产品召回系统的有效性进行评估（第三百零五条）； 7、2011年注射液的产品评价中缺少相关设备和设施的运行、确认等情况。（第二百六十六条）；

8、大体积水浴灭菌柜增加探头后，对此项变更控制的处理记录中缺少相关的风险评估；（第二百四十二条）

9、配制系统确认验证方案内容不完整，未明确稀配液含量均一性确认项目的取样方案与可接受标准；（第一百四十八条）

10、灌装岗位清场sop中规定，灌装结束后没有使用完的非pvc膜材应在a级保护下包扎，现场检查操作人员未按sop规定执行。（第一百八十九条）

11、使用微生物培养的培养箱无温度自动记录功能，原始记录中仅记录一次温度。（第二百二十三条）

12、╳╳╳细菌未按规定保存，现场检查时放置在2-8度冰箱内。（第二百二十六条）13、2012年7月对工厂的自检范围不全面，只对生产车间、公用系统、仓库进行了自检，未对自检缺陷项的整改进行跟踪核实，也未对自检进行总结与评价。（第三百零九条）

新版gmp一般缺陷案例

(2012-10-30 07:23:34)

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杂谈

厂房

-人员可通过生产与包装区域的门直达室外。

-地漏敞口／无存水弯。

-液体和气体的出口处无标志。

-不与暴露产品直接相邻或不直接位于暴露产品上方的表面有损坏。-生产区内从事与生产无关的活动。

-休息、更衣、洗手和盥洗设施设置不当。

设备

-设备与墙面的间距太小而无法清洁。

-固定设备的基座连接处未完全密封。

-使用临时性的方法和装置进行维修。

-有缺陷或不用的设备未移出或未贴上适当的标识。

-用于非高风险产品的小型设备未经确认符合要求。

清洁

-书面清洁规程内容不完整，但厂区处于可接受的清洁状态。

-清洁或健康卫生规程未有效实施。

生产管理

-原辅料与产品处理的sop内容不完整。

-未严格限制未经授权人员进入生产区域。

-对接收物料的检查不完全。

质量管理

-召回规程内容不完整。原辅料检验

-用于符合性检验的原辅料，未经质量管理部门批准即用于生产。

-检验方法的验证内容不完整。

包装材料检验

-运输和储藏规程内容不当。

-过期／报废包装材料的处理不当。

-检验项目不全。

-质量标准不全。

-一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。

成品检验

-物理指标的检验项目不全。

文件记录

-产品的记录/文件内容不完整。

-生产用建筑的平面图和标准不完整。

-记录和凭证的保存时间不够。

-无组织机构图。

-清洁记录内容不完整。样品

-无原辅料样品。

-成品或原料药样品数量不足。

-贮存条件不正确。

稳定性

-持续稳定性考察的批次不足。

-检验项目不全。

-样品数量不足以完成检验。

无菌产品

-未监测灭菌用蒸气，以确保达到适当的质量要求且无添加的成分。

-进入洁净区和无菌工艺生产区的最多人数控制不当。

-用于冲洗溶液和保护产品的气体未经除菌过滤器过滤。

-微粒与缺陷的检查不当

gmp严重缺陷案例

(2012-11-05 08:16:43)

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杂谈

人员 高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

厂房 无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。虫害严重。

设备 用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。

生产管理 无书面的生产处方。生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。伪造或篡改生产和包装指令。

质量管理 质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。

原辅料检验 伪造或篡改分析结果。

成品检验 批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。

记录 伪造或篡改记录。稳定性 无确定产品效期的数据。伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告。

无菌产品 关键灭菌程序未经验证。

注射用水（wfi）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。

-未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。

-无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。

-培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。

-未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。

1、企业所制定的质量目标内容不具体，且未分解到相关部门（第6条）

2、质量管理负责人的职责未规定“确保在产品放行前完成对批记录的审核”和“审核和批准所有与质量有关的变更（第23条）

3、制水岗位操作人员上岗培训无考核及评价记录；空气净化系统、水处理系统操作人员未进行臭氧消毒的操作培训（第27条）

4、洁净区人、物流入口及洁净走廊的压差无记录（第48条）

5、车间称量无防止粉尘扩散措施（第53条）

6、原液库自动温控温度显示装置失灵（第58条）

7、原辅料不合格区未进行有效隔离（第61条）

8、制水间用于监测总回水的温度探头未校验（第91条）

9、混合机上的压力表无校验标识（第94条）

10、未对纯化水总回水和总>>>

附件2：

辽宁省药品生产企业

新修订药品gmp认证检查缺陷汇总及分析（2012年1月1日至2012年10月31日）

截至2011年10月底，中心共收审新修订药品gmp认证申请34家，组织完成现场检查29家，申请撤回2家，不符合新修订药品gmp2家，认证审查公示24家；对已经审查公示企业存在的缺陷问题进行汇总、分析，涉及缺陷项202项，严重缺陷0项，主要缺陷6项，一般缺陷196项。发生缺陷项目最多的章节为质量控制与质量保证，缺陷项目占缺陷总数的18.0%，其次为文件管理、厂房设施设备章节等。各系统缺陷比例详见附表1：新修订药品gmp认证现场检查缺陷情况分布表。）

以下分章节概述缺陷项目并对缺陷情况进行分析：

（一）机构与人员

共计发现1项主要缺陷，18项一般缺陷，占缺陷总数9.0%。

【缺陷概述】主要缺陷：企业qa人员数量相对不足； 一般缺陷：共涉及18项内容.主要体现在岗位人员培训内容不全或者培训效果不能满足岗位操作要求，经汇总该类缺陷有15项，如：部分岗位操作人员培训效果欠佳：消毒剂配制岗位人员不熟悉75%乙醇配制操作；空调岗位人员不能采取有效措施对现场温度、相对湿度超标情况进行处理；实验室人员对个别试剂（如：氢氧化钠）储存条件不清楚；中药饮片验收人员、库房保管员培训内容中缺少对本企业产品（木香、何首乌等）鉴别等知识的培训；空调系统操作人员初、中效过滤器初阻力值的测量方法培训不到位等；

其次是与洁净服管理相关的缺陷，有2项：洁净服编号有重复，不能有效追溯洁净衣清洗时间；毒性饮片车间工作服颜色与其他车间工作服颜色区分不明显； 另外，还有1项缺陷提及关键岗位人员不具备相应的工作经验：该企业质量管理负责人缺少质量管理经验。

（二）厂房与设施

共计发现32项缺陷，占缺陷总数15.0%。【缺陷概述】 主要缺陷1项：

企业在洁净环境控制方面存在以下不足，可能会导致环境对产品污染的风险：301/101（一般生产区）房间压差低于10pa（6.93pa），压差自动监控系统未报警；企业对于a车间在2011年11月4日23：00—11月6日18：00期间停电对于车间环境影响的评估中，仅对每个空调系统设臵3个沉降粒子监控点，未覆盖全部的关键生产区域，环境评估数据不充分；企业于2011年3月—11月对a车间（包括口服区域和内包装区域）进行彩钢板改造施工，施工区域停止生产，非施工区域正常生产操作，在产品变更评估中（评估追踪号：***）未涵盖尘埃粒子监控数据和微生物限度监控数据的评估；a车间的内包装间的两条冷却水管与1条信号管穿越到外包装间，穿越管路未密封；

一般缺陷31项，主要包括以下几个方面：

1、厂房设施设计的空间不足或者功能区域划分不合理。共涉及15项缺陷内容，例如：（1）a产品回收车间为此次认证的a产品生产的a1生产线与企业另一a产品生产的a2生产线共用，物料存储空间不足；（2）一般生产区无容器具洗存间；（3）仓储区面积与生产品种的规模不相适应，标识毒剧药材的库房中存放贵细药材；（4）药材库、成品库、阴凉库等不合格品区无隔离措施；（5）阳性菌检测室与微生物检测室共用人流通道等。

2、与厂房设施环境控制有关的缺陷有16项，例如：（1）辅料阴凉库储存的空胶囊外包装存储条件湿度为45-65%，现场湿度计显示为71%；（2）《空气净化系统清洁规程》对空调系统过滤器更换的标准制定不详细；未对洁净区内有压差梯度要求的功能间规定压差范围；（3）药材库、成品库、辅料库、包材库等顶部贯通，仅在成品库ii设有一个通风口；（4）中药前处理及提取车间未对出入人员采取适当控制措施；（5）洗衣间、调配间地漏未进行液封；（6）试剂库、易制毒库无强排设施、提取车间物料暂存室无加湿除湿设施；（7）头孢原料药合成车间干燥岗位无除尘装臵等。

（三）设备

共计发现29项缺陷，占缺陷总数14.0%。

【缺陷概述】该部分缺陷范围主要包括设计、维护、校验、状态标识和使用记录、设备清洁五个方面内容。

1、与设备设计有关的缺陷共有1项：a车间包装线传送带在洁净区和非洁净区穿越。

2、与设备维护有关的缺陷共有4项：（1）电子天平无使用、维护、保养记录；（2）药材库温湿度计损坏；（3）气相色谱仪干燥剂已失效；（4）酒剂车间调配间配液罐（设备编号：***）内视灯损坏。

3、与仪器、仪表校验有关的缺陷共有8项，例如：（1）化验室氮气瓶压力表未按时检定；车间胶囊充填间压差指示装臵未及时校验；（2）质量控制实验室温湿度表***校准日期为2011年1月29日，检定周期1年，2012年的校准日期为2012年2月4日，检定周期出现不连续情况；（3）部分仪器仪表超过有效期或失灵，如提取罐压力表失灵、十万分之一天平超过校准有效期。

4、与设备状态标识及使用记录有关的缺陷共有12项，例如：（1）a车间洁净区4#结晶罐的设备使用状态标识未及时更换为“运行”状态；（2）部分生产设备缺少设备标识、清洁状态标识，如喷雾剂灌装机；（3）综合制剂车间部分传递窗无使用记录，如颗粒分装室、铝塑包装室；（4）纯化水现场监测记录未分别记录总送、总回、贮水罐电导率、酸碱度监测数值。

5、与设备清洁有关的缺陷共有4项：（1）无a车间内包装间内b型号铝塑包装机上的集尘器及管路部分的清洁规程，操作人员也未开展清洁培训；（2）全自动栓剂灌装机组进料口清洁不彻底。（3）多功能反应器清洁方法达不到清洁效果。（4）c车间容器具存放室存放的器具无清洁状态标识。

（四）物料与产品

共计发现13项缺陷，占缺陷总数6.0%。

【缺陷概述】该部分缺陷范围主要包括物料储存防混淆和差错、供应商审计、储存有效期等方面内容。

1、与物料储存防混淆和差错相关的缺陷内容有10项，主要有：（1）固体原料库中原料药生产用酵母浸膏（批号：***）接收时发现其中一件批号不符；（2）内包材高密度聚乙烯瓶盖无识别标志，裸露于一般区；（3）标签、说明书未专库存放；（4）中药材验收记录缺少产地、采收加工日期；（5）b饮片生产用中药材称量工序缺少独立复核人的复核记录等。

2、与供应商审计相关的缺陷内容有2项，主要有：（1）接触药品包装材料聚乙烯袋供应商档案中工商执照企业名称为“潮安县民辉食品包装有限公司”，包材注册证企业名称为“广东民辉食品包装有限公司”，企业未对此差异进行确认（地址为同一地址）；（2）未对c公司羟丙基甲基纤维素资质证明材料中长期未再注册的情况进行审计及确认。

3、与储存有效期有关的缺陷内容有1项：企业对原辅料的有效期及复验期进行了规定，但缺乏稳定性数据支持。

（五）确认与验证

共计发现15项缺陷，占缺陷总数7.0%。

【缺陷概述】确认与验证方面存在的缺陷主要体现在对于确认与验证对象考察的数据不全面，使得产品的质量和工艺控制参数的制定缺少依据。

主要缺陷1项：延胡索（直接服用饮片）未进行工艺验证；

一般缺陷14项，主要有：

1、a产品生产用离心机清洁验证报告中未收集清洁验证批次的品名及批号；

2、纯化水再验证报告中缺少纯化水微生物污染警戒限度、纠偏限度的验证数据；缺少中药原粉辐照灭菌时间、剂量、包装容器的验证数据；

3、润药机验证缺少所用品种名称和装量、热风循环烘箱验证空载热分布测试缺少测温点示意图、清洁验证方案设计不完善，验证报告中数据不全；

4、企业2012年验证主计划中只列有工艺验证、清洁验证工作的名称，无具体界定验证受控内容；

5、c车间一层生产区安装一个真空除尘系统，29个真空除尘管口，现场174a房间真空除尘管路的验证在空调净化系统验证后进行；

6、部分验证数据归档不全，如制水系统验证记录未涵盖所有使用点、高温灭菌隧道烘箱验证记录灭菌温度、时间数据收集不全；

7、企业未对清洁验证效果进行风险评估等；

8、多功能反应器等设备清洁验证确定的有效期为24小时，实际为2天。

9、企业未以风险评估的方式确定确认与验证的范围；

10、热风循环烘箱（型号：***）验证报告（文件编号：***），文件确认缺少《洁净区环境监测标准操作规程》（文件编号：***）的确认记录；纯化水系统验证报告中缺少管道安装坡度确认记录。

（六）文件管理

共计发现34项缺陷，占缺陷总数16.0%。

【缺陷概述】文件管理方面的缺陷主要包含两方面内容：文件控制缺乏有效性，易导致不同版本文件混淆使用；文件内容制定缺失重要的控制数据（或记录）。

主要缺陷2项：

1、文件、记录修订的过程无法追溯：如《水系统关键参数警戒限度、纠偏限度制定操作规程》分别于2012年6月12日、2012年6月27日上报整改资料时进行过修改，但该文件两次修订日期同为2011年5月10日，批准日期同为：2011年8月6日，修订后的文件编号未发生变更。企业在对其他缺陷项目进行整改时也存在类似问题：如《称量岗位批生产记录》增加部分内容后，记录的编号仍与原文件编号同为bpr-jc01b-04；

2、企业未按已制定规程文件内容执行，且个别规程文件内容制定不科学：部分偏差未按规程进行偏差处理；如辅料阴凉库储存的空胶囊外包装存储条件湿度为45-65%，现场湿度计显示为71%，未对此项偏差按企业制定的偏差处理程序进行处理。

一般缺陷32项，主要内容有：

1、文件控制缺乏有效性，易导致不同版本文件混淆使用，主要缺陷有：（1）a车间纯化水储罐《呼吸器更换记录》版本号与《制水系统管理规程》中提及的该文件的版本号不符；（2）空白批生产记录的发放无记录等。

2、制定的文件内容缺失重要的控制数据（或记录）的缺陷主要有：（1）产品b工艺规程审核不到位，提取、转化、精制岗位的母液、甲醇回收的工艺流程图与规程中的工艺描述不符，企业实际生产操作与工艺描述一致；（2）蜜丸润滑用香油质量标准中缺少微生物限度等主要控制指标；（3）某中药胶囊剂工艺规程缺少辐照灭菌剂量、时间参数；（4）某中药胶囊剂批生产记录称量岗位，未体现天平的设备编号；（5）产品质量回顾管理程序无相关人员签名、日期；（6）某片剂产品质量档案批量处方中“二氧化硅”写成“微粉硅胶”（基准处方中为“二氧化硅”）；（7）工艺规程中制粒、总混等工序缺少详细的生产步骤和工艺参数说明、设备型号、物料厂家等；（8）某中药饮片批生产记录中监控记录时间未按规定更改和签名等。

（七）生产管理

共计发现15项缺陷，占缺陷总数7.0%。

【缺陷概述】生产管理方面的缺陷主要包含三个方面内容：生产过程中污染及交叉污染的控制、差错的控制、生产过程的可追溯性。

1、生产过程中污染及交叉污染的控制方面的缺陷有7项：（1）a车间的离心功能间4#离心机地面有白色粉末及料迹；（2）某车间灌装室与外包装室间的传递窗无净化功能；（3）压缩空气系统除油过滤器存在可用旁通；压缩空气系统除油过滤器存在可用回路；（4）制粒干燥室地面有粉尘，清场不彻底；（5）压片岗位操作人员对压片机故障调试后未更换手套仍继续生产操作；（6）现场检查中发现，配料岗位操作人员未按照《配料规程》（文件编号***）规定对染尘的洁净服用真空吸尘器清洁洁净服上的粉尘；（7）全自动栓剂灌装机组进料口罐无防尘罩。

2、生产过程中防止差错的控制方面缺陷有3项：（1）炒药间未悬挂生产状态标识；（2）未及时对某制剂成品剩余的已打印批号（批号：***）的包装标签销毁；（3）中药饮片的合箱记录未能及时填写。

3、生产过程的可追溯性方面的缺陷有5项：主要有（1）已打印批号的包装材料销毁记录未按批号计数，无可追溯性；（2）某原料药车间纯化水制备、分配系统验证档案电导率记录表中未标明取样点；（3）企业未建立确定产品生产日期的管理文件；（4）活性炭、腺苷酸需多次称量，未记录称量过程等。

（八）质量控制与质量保证

共计发现1项主要缺陷，37项一般缺陷，占总缺陷数18.0%，是发现缺陷项目最多的章节。

【缺陷描述】这部分内容是企业存在缺陷项目最多的部分，从缺陷分布情况看，企业对于该章节的一些要求理解不深入，导致在执行过程中存在较多缺陷，缺陷情况概述如下：

1、质量控制实验室管理方面存在1项主要缺陷，22项一般缺陷。

主要缺陷：中药饮片（黄芪）贮存期限制定依据不充分；未以长期稳定性考察数据确定黄芪的贮存期限。

一般缺陷：

（1）检验记录方面缺陷共有11项，主要有例如：a.维生素c（批号：***）检验原始记录中未体现cu、fe测定的计算、判定过程；b.化验室无检品发放台账；c.实验室36%的醋酸试液配制记录中将冰醋酸错写成醋酸；试液配制记录中未设臵复核人；d.化验室旋光仪未建立仪器使用记录；e.工作用菌液无使用记录；f.微生物检验记录未注明灭菌锅、培养箱等设备型号、编号；g.现场检查未提供碱性碘化汞钾配制记录；h.北沙参、延胡索等药材的显微鉴别未画显微特征图，只用语言进行描述；i.药材人参鉴别（2）薄层色谱图中未标注前沿、展开距离等试验信息，未计算比移值；j.马钱子检验记录中薄层色谱图未标明rf值；远志检验记录显微鉴别未绘制显微图等；（2）对照品、试剂、菌种、留样的管理方面缺陷共有5项：a.五氧化二磷外观性状吸潮结块；绿脓菌素测定培养基未按规定在阴凉处存放；检定菌购进接收无验收记录；b.部分标准品过期；蜂蜜含量测定未按规定使用无水葡萄糖对照品；c.溶液剂中检室检定试剂无标识；实验室有机试剂、固体试剂和磨口玻璃干燥器未分别存放；e.验证批中间产品留样包装上未贴有标签；

（3）检验设备管理方面缺陷共有4项：a.企业未配备盐酸滴定液标定恒重用烘箱；b.更换取样品种时未对取样车进行有效清洁；c.高效液相色谱仪校准操作规程制定不规范，未用标准物质萘甲醇溶液进行校准；d.盐酸二甲双胍片成品检验原始记录（批号：***）中未记录仪器型号，温湿度等实验条件。（4）检验操作方面缺陷共有2项：a.化验室霉菌培养箱部分培养皿内滤膜未完全贴合在培养基上，培养基因密封不严造成水分缺失；b.明胶空心胶囊环氧乙烷检验标准规定使用聚乙二醇为固定液的毛细管柱，实际检验使用聚乙二醇固定相的填充柱，未经确认。

2、偏差处理与纠正措施和预防措施方面缺陷共有5项：a.企业自检发现的问题能够进行整改但未严格按照capa管理规程进行；b.现场检查a产品（批号：***）提取温度超出规定温度10度未及时报告和启动偏差调查程序；c.自检报告内容出现偏差（批量与实际产量概念混淆）未进行调查处理；d.某产品成品检验出现偏差时，纠正预防措施效果不佳；e.《某原料药生产过程风险评估档案》（编号***）实行capa后缺少再评估内容。

3、供应商的评估与批准方面缺陷共有5项：例如：a.未依据《供应商审计管理规程》（编号***）对某原料药内包材供应商进行现场审计；对供应商审计相关规定内容不详细，如濮阳惠成电子材料股份有限公司《供应商质量审计记录》中无对该企业物料供应商的审计情况；b.某原料药前体的供应商b公司审计档案中经销商授权委托书无签发日期，为复印件；药用铝瓶供应商c公司授权委托书中无授权时限及范围；c.供应商（滑石粉）风险评估未严格按照《质量风险管理规程》（文件编号：***）执行等。

4、物料和产品放行方面缺陷有1项：未对医用氧有效期超出钢瓶有效期的情况进行控制与管理。

5、产品质量回顾分析方面缺陷有1项：企业产品质量回顾报告中缺少对空调净化系统、水系统确认状态的评估内容。

6、投诉与不良反应报告方面缺陷有1项：药品不良反应监测及药品安全性评价未建立可操作的制度和方案，并保存开展主动监测的工作记录。

7、风险管理方面缺陷有1项：《供应商审计风险评估文件》中的rpn（风险优先系数）的评估过程未记录。

【缺陷分析】新修订药品gmp中关于质量管理方面的内容是药品gmp在修订过程中变化最大的部分，因此大多数企业都存在这些方面的缺陷。通过分析企业检查缺陷项目发现，多数企业对新修订药品gmp所要求的质量管理文件均进行了制定，但其完善程度和可操作性还需要在企业的实际产品质量管理活动中逐步改进。

（九）委托生产与委托检验

【缺陷概述】共计发现2项一般缺陷，占缺陷总数1.0%。例如：委托生产合同中未规定产品需受托方质量受权人批准后放行等。

（十）产品发运与召回

共计发现3项一般缺陷，占缺陷总数1.5%。

【缺陷概述】

1、企业未定期对产品召回系统的有效性进行评估；

2、企业建立的《产品召回管理规程》缺少产品因质量原因进行召回时应向药品监督管理部门报告的规定。

（十一）自检 共计发现2项一般缺陷，占缺陷总数1.0%。

【缺陷概述】企业2012年自检报告中缺少对缺陷问题进行纠正和预防措施的建议。

（十二）附录2：原料药

共计发现1项一般缺陷，占缺陷总数0.5%。

【缺陷概述】某原料药由18批该原料药成品尾料组成，无混合设备及操作记录，该批次检验报告由上述18批检验报告数据组成，企业对该批产品进行了成品放行审核。

附表：新修订药品gmp认证现场检查缺陷情况分布表

缺陷项数***缺陷项数证备验员施品理证理理保设检回与召人设产管验管管量与与与量与件产质构房料质认文生委托与机厂物确与制产控生量质委托产品发运自检

质量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验产品发运与召回自检

原料药gmp实施指南篇二

【gmp缺陷分析集锦8】江苏省８４家原料药实施新版药品ｇｍｐ认证缺陷分析

摘要：目的为原料药生产企业实施新版药品ｇｍｐ和进一步完善质量管理体系提供参考。对125家次原料药生产企业在新版药品ｇｍｐ认证中发现的缺陷情况和主要问题进行了统计和分析。原料药生产企业应在质量管理体系、人员培训、验证管理和文件管理等方面，规范各项药品生产质量管理活动。

原料药是生产药物制剂的原料，是制剂的有效活性成分，其质量直接影响到制剂的安全性和有效性。本文通过汇总分析我省原料药生产企业实施新版药品ｇｍｐ存在的缺陷情况和主要问题，探讨相应的改进方法和措施，旨在为原料药生产企业实施新版药品ｇｍｐ和进一步完善质量管理体系提供参考。１ 检查情况

自２０１１年3月1日新版药品ｇｍｐ施行以来，截至2013年12月31日，江苏省共组织原料药的新版药品ｇｍｐ认证现场检查１２５次，涉及８４家企业的４０个无菌原料药和３１３个非无菌原料药。检查发现缺陷项目１１２２项，其中严重缺陷０项，主要缺陷２４项，一般缺陷１０９８项。缺陷项目的汇总分类情况见表１原料药新版药品ｇｍｐ认证发现的缺陷项目分类汇总表，高频出现的缺陷情况见表２原料药新版药品ｇｍｐ认证出现频次较高（≥１５）缺陷项目表。

从表１可以看出，缺陷项目所占比例较大的为设备、质量控制与质量保证和文件管理章节，分别占总缺陷项目数的１８．４％、１７．２％和１５．７％；

从表２可以看出现场检查所发现的缺陷项中，机构与人员章节的第２７条、验证与确认章节的第１４８条和文件管理章节的第１７５条出现的频次较高，分别占检查企业数的５５．２％、３２.０％和３２.０％；设备、文件管理和质量控制与质量保证章节涉及的高频缺陷项目最多，均为４条。２ 存在的主要问题 ２.１ 机构与人员

机构与人员方面的缺陷主要表现为

人员培训不达标，如未根据员工所从事的具体岗位开展有针对性的培训； 未对培训效果进行评估或培训效果不理想，现场检查发现员工不能严格按照相关标准操作规程熟练地进行生产操作，在质量检验、在高风险的合成操作岗位，未按要求戴防护目镜、面具等防护措施；

对生产管理和质量控制过程中出现的偏差（或ｏｏｓ等）不能有效识别并进行偏差处理。

２.２ 厂房与设施

在厂房与设施方面的缺陷，主要表现为 退货品库无通风或温湿度监控设施； 未监控空气净化系统回风的温湿度；

原料药的混粉、分装等产尘工序，缺少有效的捕尘设施或未监控功能间的压差； 多个原料药品种共用厂房、生产设施和设备，未评估其存在的污染和交叉污染的风险并完成评估报告。２.３ 设备

设备方面存在的缺陷主要有：

设备的安装不符合规定，如洁净区的离心机母液排放管直通化工区（一般区）且无空气隔离措施、纯化水系统前处理设施的巴氏消毒测温装置未选择最差点； 制定的预防性维护计划内容不完整或未及时对设备进行维护，现场发现设备有垫圈老化、局部表面有锈斑和所附的记录装置不能正常打印等情况；设备清洁不彻底或已清洁的设备未在干燥条件下存放。２.４ 物料与产品

物料与产品方面存在的缺陷，主要表现为

物料的管理不规范，不能严格防止污染、交叉污染、混淆和差错，如物料货位卡未记录取样数量或账物不符；

生产中产生的母液、溶剂和活性废弃物等交接记录内容不全； 原料标签内容不全，缺生产厂商的原始批号等信息； 原料包装破损后采取的防污染措施不达标； 对于存在多种规格的化工原料未区分物料代码；

需在阴凉、避光等特殊条件下贮存的物料或中间产品未按规定存放。２.５ 确认与验证

确认与验证方面的缺陷，主要表现为

设备确认内容不完整，如真空干燥箱的确认缺少热分布实验； 双锥回转真空干燥机的确认缺少转速、真空度、装料系数等；

验证方案设计不合理，如无菌原料药无菌工艺验证方案中设计的工艺模拟条件，不能体现“最差条件”；

原料药粗品贮存有效期的确认方案中，未规定包装形式，检测内容缺少有关物质等关键检查项目；

验证过程中的部分数据和分析内容收集不完整，如无菌原料药培养基模拟灌装试验中，缺少培养基批号、铝桶灭菌记录打印纸等。２.６ 文件管理

文件管理方面的缺陷，主要有

文件制定内容简单、不确切，缺乏可操作性；

记录设计不合理，如批生产记录未预留足够的空格填写设备编号、工艺参数、生产操作等信息，不能反映实际生产过程中的多次离心、多批物料的称量等生产操作；

未制定空气净化系统的消毒、洁净服的清洗等操作规程或无记录；未制定溶剂的回收操作规程并建立回收溶剂的质量标准。２.７ 生产管理

生产管理方面的缺陷，主要表现为 生产区存放的物料、使用的设施设备和正在进行生产操作的功能间等无状态标识或标识内容不全；

生产过程中采取的防止污染和交叉污染的措施不达标，如筛网使用前未进行完整性检查、多品种车间品种专用的滤芯或滤袋未实行编号管理、干燥设备的压缩空气缺少终端过滤等。

２.８ 质量控制与质量保证 质量控制与质量保证方面的缺陷，主要有

取样人员未经书面授权，取样规程内容不详细，未规定分样方法、需进行微生物限度检查等样品存放容器的要求等；

检验记录内容不完整，缺检验仪器的编号、对照品的来源与批号、检验环境的温湿度记录等；供应商档案内容不全，缺化工原料的质量标准、检验报告、生产厂商的名称等；

偏差调查不全面，未对主要偏差和ｏｏｓ等启动预防和纠正措施（ｃａｐａ）； 变更控制未进行评估； 培养基未进行适用性检查，试剂配制记录内容不全，检定菌种销毁记录缺菌种编号和时间等信息； 对照品管理不规范，如未建立工作对照品的质量标准，工作对照品的制备操作规程不完整，对照品使用未注明首次开启日期等。３ 建议与对策

３.１ 健全质量管理体系

新版药品ｇｍｐ参考国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，强调了建立质量管理体系的重要性。原料药生产企业应在全面、深入了解质量管理理念的基础上，构建符合企业自身实际和持续发展需要的、行之有效的质量管理系统；应在ｇｍｐ管理中强化风险管理意识，通过完善供应商审计、变更控制、偏差处理、持续稳定性考察、产品质量回顾分析等质量要素，规范原辅料的购进、原料药生产工艺变更、生产关键环节的控制和管理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等活动，促进企业质量管理水平的提高。３．２ 加强人员培训

人员培训是出现频次最高的缺陷项目，也是原料药生产企业实施新版ｇｍｐ普遍存在的一个问题。原料药生产企业实施新版药品ｇｍｐ的水平，很大程度上取决于企业人员能否熟练掌握新版药品ｇｍｐ的理念和要求。虽然企业都制订了年度培训计划，开展了新版药品ｇｍｐ知识等的培训，但培训效果不理想。为了更好的实施药品ｇｍｐ，保证原料药的质量，企业在ｇｍｐ培训方面应根据自身的实际情况，科学制定培训计划，有组织、有针对性地开展培训工作，重视培训效果的评估；培训的内容除新版药品ｇｍｐ相关知识外，还应加强岗位操作理论知识和实践操作技能的培训，对药品ｇｍｐ实施过程中的薄弱环节如风险管理、偏差、变更等内容应进行系统培训，确保员工在生产和质量管理过程中能熟练运用［３］；培训应以制度化、规范化管理为目的，充分调动员工的主观能动性，在原料药的生产和质量活动中，主动、自主实施新版药品ｇｍｐ。３.３ 强化验证管理

验证一直被认为是药品生产企业实施药品ｇｍｐ认证过程中的薄弱环节。近年来，由于药品ｇｍｐ认证的实施、ａｐｉ的审计、各类验证指导用书的出版等，极大地提高了原料药生产企业验证管理的水平。

但从目前的现场检查情况看，原料药生产企业还应从以下几个方面强化验证管理：

①要充分认识验证工作的重要性，根据生产和质量管理的实际情况如生产工艺、原辅料的变更以及产品质量年度回顾审核结果等科学制定验证计划、编制验证方案，注重验证原始数据的搜集、分析和评价以及验证过程中的偏差处理等，做好验证文件的归档保存工作。②有针对性地开展验证工作.验证内容除厂房设施设备、生产工艺、分析方法等日常的验证工作外，还应结合原料药工艺复杂、合成路线长等实际情况，有针对性地开展验证工作。如多个原料药共用生产设施、设备的，应充分评估其存在的风险，并经清洁验证确认现有的清洁方法能有效的防止污染和交叉污染；溶剂回收使用的，应根据回收溶剂的用途制定恰当的质量标准、监控回收溶剂中杂质的含量，通过验证确认溶剂的回收方法及回收的溶剂用于原料药生产的可行性；对于需冷藏冷冻等特殊条件下保存的原料药，应验证其转运环节产品的保存方式能否满足其贮存条件，并对整个转运过程中的温度进行监控和记录。③做好无菌原料药的无菌工艺模拟验证。由于目前尚无针对无菌原料药的无菌工艺模拟验证的相关法规要求或指南，验证工作难度较大。无菌原料药生产企业在进行无菌工艺模拟验证时，应参考无菌制剂的培养基模拟灌装试验原则要求，在全面评估无菌原料药生产工艺的基础上确定验证的范围和试验条件，并建立科学的判定标准，如根据物料的状态，确定工艺模拟方式是分段模拟还是一次性全部模拟，并选择适当的液体和固体模拟介质；根据原料药的实际生产批量和周期确定模拟验证的批量和持续时间，并重点关注物料在各工序转运过程中的暴露环节等。

３．４ 规范文件管理

文件是质量保证系统的基础要素，是企业实施ｇｍｐ的依据和行为准则。原料药生产企业ｇｍｐ认证检查中发现的“操作规程可操作性不强”、“记录内容简单”、“文件规定与实际操作不一致”、“记录缺失”等缺陷，表现在人员、设备、物料和产品、生产管理、质量管理和验证等多个方面。原料药生产企业应对照新版药品ｇｍｐ的要求，审核自己的文件系统，及时修订和细化不符合规范和要求的地方，规范文件的制定、审核、批准和发放，制定详细的操作规程，编制反映原料药实际生产操作和检验过程的批生产记录和检验记录等；通过加强培训、建立激励机制等措施，提高企业各级员工的业务能力和工作积极性，确保设备的预防和维护、物料的管理、偏差管理、变更控制和验证等各项生产和质量管理活动能有效的实施，及时、完整地记录，真正体现企业的一切活动有章可循、责任明确、照章办事、有案可查，达到有效管理的目的。４ 结语

药品ｇｍｐ是不断发展的，原料药生产企业应对照新版gmp的标准，结合自身的实际情况，规范各项药品生产质量管理活动，确保始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的产品。作者：王闻珠

原料药gmp实施指南篇三

某省gmp认证110项缺陷汇总分析

2016-06-13蒲公英整理： 北重楼 来源：蒲公英

2015年10月22日和2016年01月14日湖北省食品药品监督管理局技术审评核查中心先后发布了湖北省2015年第3季度和第4季度的gmp认证现场缺陷情况，通过对资料分析，共有严重缺陷4项、主要缺陷61项、一般缺陷551项；按gmp章节分类，主要集中在质量控制与质量保证（135项）、文件管理（96项）、设备管理（83项），与国家局于06月03日发布2015药品检查报告趋势类似。具体部分共性缺陷110项整理分析如下：

1、严重缺陷

4项

生产管理

现场检查片剂品种的动态生产时，沸腾制粒器发生故障，操作人员站在底部料

车内表面，裸手调整腔体内的密封圈。故障排除后，未对设备进行清洁就继续生产

。确认与验证

医用氧企业不能提供工艺验证批的批生产记录、新建汇流排的确认与验证资料等文件。

机构与人员

（1）企业质量管理仅1人。质量管理负责人兼质量受权人，同时兼任qa、qc及仓库管理员。生产负责人同时承担检验审核的工作。企业的放行审核单由生产负责人审核后，质量受权人放行。企业实际企业负责人与《药品生产许可证》上的企业负责人不一致

。（2）企业质量管理体系人员职责不清。如质量负责人、质量受权人、质量部长由一人兼任，但无文件明确规定各岗位详细职责。质量负责人任命时间为2014年4月1日，但3月20日已签发工艺规程。企业的专职qa仅一人。

2、主要缺陷 共性的主要缺陷34项如下：

确认与验证

（1）原料药车间相关验证和确认的范围和程度未通过风险评估来进行确认。

（2）部分工艺验证过程中的分析和评价内容不全，如未对颗粒总混的含量均匀度、压片的脆碎度、铝塑包装的密封性等进行确认；喷雾干燥制粒机验、证中未对温度范围及压力进行确认。

（3）共线设备：沸腾制粒机、不锈钢旋震筛清洁消毒验证未做药物残留量检测。

（4）医用氧生产工艺验证方案设计不合理，无关键技术参数及可接受标准，验证报告中未记录关键记录参数。

（5）企业更换了73个高效过滤器后，泄漏实验、安装确认等未纳入验证内容。

（6）验证和确认过程中的数据和分析评价内容不全。如未对空气净化系统的实际送风量、纯化水和注射用水的实际产水量和最大用水量进行确认；工艺验证中未对药液除菌前微生物初始污染情况、除菌滤芯使用时间及次数、除菌过滤时间、压力、温度等关键工艺参数进行确认；未对原辅料前处理除菌过滤或湿热灭菌后至灌封前接触药液的设备及管路系统的密封性进行确认。

（7）五个制法的工艺验证均只完成了各一个品种一个批次的生产，不符合工艺验证三批产品的要求。

（8）固体制剂车间厂房设施空气净化系统再验证文件中，方案由不具备资质的空调工人起草，验证负责人批准验证报告时间与批准方案时间相同；高效过滤器检漏采用尘埃粒子计数器扫描巡检法，但所有检测点只有两分钟的检测数据且不能溯源；沉降菌检测报告不能提供原始检验记录；空调机组初、中效压差异常但未按偏差处理。

（9）工艺验证报告中工艺参数与工艺规程中不一致。

机构与人员

（1）缺少专职负责中药材和中药饮片质量管理的技术人员。

（2）公司与生产质量有关的人员培训不够；如质检中心qc人员均未到专业机构进行药品检验培训、化验室新进人员与岗位要求相适应的培训不够。

（3）qc显微鉴别人员不熟悉显微鉴别，将草酸钙针晶与纤维图谱手绘成一样。

（4）个别岗位人员职责不清晰，专业也不符合要求，如现场检查时，中药材及中药饮片采购与验收实际为同一人，但人员资质不符合gmp要求。企业培训内容未涉及中药材及中药饮片方面的培训内容。现场检查的三个制水间的操作人员均对电导率及ph测定的具体操作有误。质量控制与质量保证

（1）溶液车间空调和洁净室系统再验证报告中显示一名无检验资质人员从事沉降菌检测。

（2）企业未建立工作对照品管理相关文件，也未进行标化。

（3）质量控制实验室人员仅2人偏少，与生产规模不相适应。原始检验记录显示时间早于取样时间。中间产品合格证签发日期早于检验记录中含量测定实验结束时间，但企业sop及中间产品质量标准均规定含量测定检验合格后才能放行。

（4）产品放行销售前均未按质量标准完成微生物限度检查。原药材含量测定方法未按药典标准进行检验，也未对实际使用的检验方法进行方法验证。部分品种未进行微生物方法学确认。

（5）检验数据完整性欠缺。验证批成品检验鉴别项实验不完整，薄层色谱鉴别仅取盐酸麻黄碱样品实验而未取盐酸伪麻黄碱对照品进行实验，含量测定未记录具体的检验操作且未附高效液相色谱图；原料麻黄未进行含量测定检验；无法追溯原材料的检验情况；验证批检验原始记录中含量测定未附高效液相色谱图，所记录峰面积在电子记录中也不能追溯到相应图谱，且未记录对照品名称、批号、来源等关键信息。

（6）原料药企业对主要物料供应商（原料药粗品）的现场质量审计报告未包含粗品的工艺描述及杂质控制情况。

质量管理

（1）质量保证系统不能有效防止物料在贮存、生产、转运过程中的差错和混淆：生产车间干燥岗位正在生产的玄参无物料状态标识，不能有效区分未干燥产品和已干燥产品，易造成混淆；物料货位卡未体现取样量；一个货位卡上记录两个批号物料；物料有两个规格，货位卡只记录了一个规格；同一批产品同时储存在成品常温库和成品阴凉库；货位卡上的数量与成品出入库分类台帐上的数量不符；部分中药材有留样观察记录，但现场无实物。

（2）甘草饮片未检验农药残留、重金属，砂仁未检验乙酸龙脑酯含量检测项目，空心胶囊检验报告中无铬检查项的检测原始记录，人工麝香只有供应商检验报告，未进行自检。含量测定未严格按照检验规程计算rsd值。未制定原辅料微生物限度控制标准并进行相关检验。

生产管理

（1）生产人员动态生产炒白扁豆时分三锅炒制，只核对了总炒制量，未核对每一锅的投料炒制量。

（2）动态生产时，操作人员未对气瓶余压进行检查。现场检查发现充空瓶区个别气瓶无余压，企业未进行任何处理。

（3）企业文件制定与实际生产不相符，如：工艺规程规定有过120目筛工序，但实际生产无该工序；产品批生产记录未记录实际分为2锅进行制粒、干燥；总混机sop规定混合时间为15-20min,实际操作时间为30min。

文件管理

（1）纯化水制备间，从2015年8月18日至9月17日的工艺恒温热水系统运行记录重新誊写，且存在关于操作人员及操作过程的更改，没有说明更改的理由。

（2）批生产记录部分内容不规范，如：灌装工序装量检查实际用电子天平称量，填写的为体积值，未见换算公式；包衣工序物料温度只填写温度范围，未设计温度过程记录。

（3）气瓶充装记录无气瓶余压检查、检漏、置换方式的内容。

（4）原料药部分工艺参数不具体或过于宽泛，如：中间体生产工艺“升温负压浓缩至近干”、中间体包装未明确包材及包装方式等。厂房与设施、设备

（1）固体制剂车间的称量室未建立电子秤等器具的校准或检查记录。（2）企业生产设备不能满足生产批量的要求。如沸腾制粒器的最大生产量为100～120kg，但企业的三个品种的常规生产批量均超过120kg。

（3）提取生产工艺规程中规定：在洁净区（收膏间）收集浓缩液500l并加入800l纯化水稀释，滤过得药液（1100l），但收膏间没有纯化水及浓缩液的储罐，也没有过滤器，公司却完成了该产品的工艺验证。

（4）产品有12种原辅料的称量使用同一台电子称（称量范围2-120kg,精度0.1kg），物料最大使用量为120kg,最小使用量为2.2kg,未根据物料重量选择合适称量范围和精度的电子称。

（5）医用氧与工业氧共用同一个液氧储罐，在汽化器后以管道并连的方式分别通向医用氧和工业氧的充装岗位，两个管道的连接部位缺少防倒流的装置，存在产生交叉污染的风险。

物料与产品

（1）阴凉库1号明胶空心胶囊货位卡标识批号填写错误，货位卡批与实物外包装批号不一致；原辅料库不同物料货位卡交叉放置错位。

3、一般缺陷项

共性的一般缺陷72项如下：

质量控制与质量保证

（1）缺少数码成像系统，如化验室缺少薄层色谱成像系统，所有薄层色谱均为手绘；中药材显微鉴别检验记录采用手绘记录。

（2）仪器使用记录登记信息不全。如分析天平使用记录，样品名称是生产成品的名称，不能区分中间产品、对照品等物料名称，无法追溯实际称量物。

（3）未落实菌种管理制度，如菌种未上锁；未见菌种传代记录，或菌种的使用、传代、销毁记录不全。

（4）灌装过程中轧盖机故障，但未及时记录和启动偏差处理程序。

（5）原料药生产企业未建立杂质档案。

（6）中药制剂企业未对回收乙醇制定质量标准，未定期监测质量情况。

（7）显微特征、薄层色谱未用电子设备储存图谱。

（8）《中药材原料取样标准操作规程》中未对取样件数作出具体规定，未建分样登记记录。

（9）成品留样包装方式与市售包装方式不一致。

(10)菌株销毁为单人销毁，无复核人签字。

(11)标准品和对照品标识中无首次开启日期。

(12)生产车间干燥岗位正在烘干的物料规定温度为65℃-70℃但实际温度，已超标至78℃未进行偏差调查处理。

(13)医用氧对产品有效期超过钢瓶检定效期无具体操作办法。

(14)企业未对含有毒性药材的提取工艺所使用的回收溶剂制定与其预定用途相适应的质量标准。

文件管理

（1）文件的制定、审核、批准程序未按文件管理规程执行，如审核人未签字，或出现多人审核的情况。

（2）留样观察记录不全，缺少所观察的具体项目及异常情况处理等内容。

（3）检验记录和生产记录修改不规范。

（4）批生产记录设计有欠缺，如缺少对中间控制数据的记录栏。（5）文件制定不合理，如：二级反渗透装置标准操作规程未规定进水口、出水口的电导率控制范围；未对医用氧的有效期超过包装容器的检定效期的情况做相应的管理规定。

(6)文件制定不合理，如：检验用剧毒药品管理制度，企业实际无检验用剧毒药品；乙醇的内控质量标准没有红外鉴别项。

(7)批生产记录填写不完整，制粒、内包工序物料平衡未填写。

(8)企业部分记录修改不规范，直接在原数字上涂改。

(9)工艺规程对部分工艺操作规定不详细，如：未规定钢瓶置换操作排放余压大小，未规定何种情况需抽真空进行置换。

（10）批生产记录中部分工序未记录操作起止时间，如颗粒总混工序混合起止时间、压片工序中间监控时间点。

（11）提取记录未记录药材的浸泡时间、升温时间、提取温度等参数，未制定提取物的收率和范围。

设备

（1）未对纯化水罐呼吸器及压缩空气终端过滤器进行完整性测试。

（2）设备与实际生产情况不适应，如空调系统的压力表量程过大，初效起始压差为48pa，中效初始压差60pa，而压力表量程为0-750pa，每个刻度读数为25 pa ；混合间三维运动混合机清洁标准操作规程规定为使用压缩空气吹干，但车间无压缩空气。

（3）未对生产激素类产品专用模具进行专区存放。（4）衡器、仪表未按期校验。

(5)空调机组中效过滤器压力表量程为0至250pa，公司制定的《空调机组维护保养sop》中规定压差达到250至300 pa时应当更换过滤器。

(6)未制定设备的预防性维护计划和操作规程。

(7)部分物料软管清洁不彻底或未干燥存放。

(8)部分设备、仪表、容量瓶等未经校验或已过效期。厂房与设施

（1）洁具清洗池使用pvc材质存水弯头，且有漏水现象；配料罐排水管道设计和安装不合理，不能保证废水排净。

（2）粉碎间相对粉碎前室为正压。

（3）内包间中2台不同规格的泡罩包装机，未采取隔离措施。

（4）未设置单独的饮片库房；未设置单独的取样间，洁净区称量间进行取样操作，但称量间的电子秤不能满足取样需求，且未评估取样与称量间的交叉污染。

(5)中药材阴凉库不合格区无有效物理隔离措施；药用原料库存放有冰片、薄荷脑等易挥发原料，但通风效果不好；有需要阴凉保存的成品，但成品退货区设在常温区。

(6 企业易串味库、辅料库中应设置通风设施；常温库缺少温控设施。

(7)中药材挑选间无捕尘设备。

(8)胶囊库温湿度规定与空心胶囊要求的保存温度不一致。

(9)医用氧汇流排上有2个非防错装装置。

确认与验证

（1）减压浓缩罐的两个罐子，里面的料液存放时间最长为36小时，未进行料液存放时间的验证。

（2）过滤器卷式膜更换前后的2次验证中没有膜过滤后滤过杂质的对比。

（3）未根据工艺验证的数据对工艺规程中的相关参数进行修订。

（4）空气净化系统再验证启动条件未包含上回顾分析情况。

(5)工艺验证中，设定的半成品微生物限度检查为常温下储存48小时，冷库中储存时限为120小时，实际验证报告中只有24小时、48小时、72小时取样记录。

(6)安装确认仅列举了接收标准，未记录检查结果；运行确认记录过于简单，填写表格设计不合理；性能确认未记录原始数据；验证周期定为36个月，未提供依据。

(7)空调系统验证报告中，高效过滤器检漏委托第三方完成，但未见委托协议。沉降菌检测有结果，但未见具体检验记录。洁净厂房臭氧消毒验证方案中未设计消毒结束时臭氧残留检测指标，报告中也无此检测数据。

物料与产品

（1）物料的退库和再次发放使用未经过质量管理人员的确认签字。

（2）产品的说明书、合格证与包材混放，无专柜保管。

（3）起始物料有效期确认使用的留样品存储条件与仓储条件不一致（留样存储条件优于仓储条件）；提取用原料需阴凉干燥保存，但原料库无控温设施。

(4)原料库货位卡未标明重量单位，发出量、结存量及取样量只填写数字。

(5)原料库中阴凉库2015年2-5月份部分日期湿度超出限度范围（在80%以上），未采取任何措施。

(6)购进的中药材外包装无原始标签。

(7)质量控制实验室试剂库未按要求分类存放和管理。

机构与人员

（1）人员培训效果不佳，如qc人员对液相色谱操作进样不规范；提取岗位操作人员对提取设备操作不熟悉。

（2）企业未对培训效果做定期评估。

（3）个别生产人员体检时未进行皮肤项检查；制粒干燥岗、包衣岗、内包岗的操作人员均裸手操作。

（4）企业的操作人员培训不到位，如液体制剂车间操作人员对隧道烘箱温度设置不熟悉，纯化水系统操作人员对呼吸器更换不熟悉。

（5）人员培训仅有签到表，未对培训效果进行评估。

（6）胶囊填充间和口服液体制剂灌装间操作人员手腕部裸露，存在污染药品的风险。

生产管理

（1）生产期间，所使用操作间和设备均未贴签标示。

（2）合剂生产用远红外隧道式灭菌烘箱进风口未安装过滤装置。

（3）配料制粒前无前清场合格证；设备有积尘。

（4）设备和容器的清洁标识上未标明清洁日期和有效期。部分设备未标明运行标识。

（5）片剂车间的包衣间清场状态未标识。

（6）内包与外包之间联动线停止状态时，防污染的措施不严密。中药原粉车间是单线生产，但容器具和积尘袋未分开，易造成混淆。洁净区使用的手套为有粉手套。

（7）制粒干燥岗位没有按工艺要求进行快速水分检测。

（8）医用氧《产品批号编制规定》文件规定批号“以同一天生产为同一个批次，编制方法为年月日”，企业实际生产中不同时间生产的产品批号均为同一批购进液态氧的批号；无记录气瓶在“有效期”的信息；气瓶充装后未对瓶嘴进行密封；批记录中未记录对各气瓶余压的检查。

取样附录

（1）取样工具无状态标识，取样记录未见分样量、取样地点等信息，未贴取样标识。

（2）毒性药材库中的生川乌未按取样管理规则中取样件数的要求取样。

原料药gmp实施指南篇四

【gmp缺陷分析集锦9】辽宁省12家原料药生产企业新版

gmp认证检查缺陷分析

摘要：采用回顾性方法，对2011 年3 月至2013 年12 月辽宁省12 家原料药生产企业在新版gmp认证检查中的缺陷项目进行统计分析。为原料药生产企业实施新版gmp和提高生产管理水平提供参考。

原料药的质量会直接影响到制剂的质量，确保原料药的安全是保证药品安全的基础。按照《药品生产质量管理规范新版gmp的要求组织生产，有利于提高原料药的质量，保障药品安全。新版gmp于2011 年3 月1日起正式施行，其对原料药生产企业的软、硬件系统提出了更高的要求，同时也规定了明确的期限，即到2015 年12 月31日前所有原料药生产企业必须通过新版gmp认证，逾期未达到要求的企业（车间）将不得继续从事药品生产。

截至2013 年10 月，我国共有原料药生产企业1 761 家其中通过新版gmp认证的仅有333 家（共核发420 张证书）占企业总数的18.91％。大部分企业因经营状况问题、重视程度不够或处于改造中尚未申请认证。对于有能力实施改造的企业来说，尽快通过新版gmp认证是关系到企业生存发展的头等大事。本文回顾性分析了辽宁省原料药生产企业在新版gmp认证检查中发现的缺陷项目，并对所存在的缺陷项目进行了归纳、概括与分析，以为企业尽快通过新版gmp认证提供参考。辽宁省原料药生产企业实施新版gmp认证情况 概述

根据辽宁省药品认证中心提供的新版gmp认证进程、企业认证现场检查不合格项目情况等资料表明，2011 年3 月至2013 年12 月辽宁省共有12 家非无菌原料药生产企业（16 个品种）申请新版gmp认证，经过技术审查和行政审批，12 家企业均通过了认证（核发16 张证书）。但在对这些企业进行认证检查的过程中发现，共存在161 个缺陷项目，其中严重缺陷0 个、主要缺陷3 个、一般缺陷158 个。缺陷项目的具体分布情况见表1辽宁省原料药生产企业新版gmp认证检查中的缺陷项目分布。

由表1 可见，缺陷主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、物料与产品等项目；其次为设备、确认与验证、机构与人员等项目；产品发运与召回的缺陷项目较少；委托生产与委托检验、自检等项目无缺陷项。2 缺陷项目描述与分析

2.1 质量控制与质量保证方面

质量控制与质量保证是新版gmp中新增的章节，同时也是条款数目最多、规定最详细的章节。大部分企业对该章节的要求理解不够深入，疏于质量保证体系的建设，因此大都存在这方面的缺陷。缺陷项目主要集中在质量控制实验室管理（21 个）、供应商的评估（4 个）和产品质量回顾分析（5 个）等方面。质量控制与质量保证方面的主要缺陷项目概述及举例见表2质量控制与质量保证方面的缺陷概述及举例。

2.2 文件管理方面

文件是质量保证系统的基本要素，做好文件管理有助于追溯每批产品的历史情况和质量有关的情况。新版gmp对质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录等方面的内容均作了详细的规定。此部分的31 个缺陷项目主要集中在文件管理的原则（15 个）和批生产记录方面（7 个）。文件管理方面缺陷项目概述及举例见表3文件管理方面的缺陷项目概述及举例。

2.3 物料与产品方面存在的缺陷项目及分析

不同于制剂的生产，首先，原料药生产工艺相对复杂，使用的原辅料种类较多，要做好原料药生产的质量控制，就需要先做好原辅料的管理；其次，生产原料药将使用大量溶剂，某些企业会通过回收溶剂来降低成本；此外，不合格的中间产品或原料药可以按要求进行返工和重新加工。统计发现的此章节的缺陷项目分布，也反映了原料药生产的特点，主要有：（1）原辅料管理方面的缺陷，如：部分化工原料未进行鉴别检查；分次购进的同一厂家同一批次的药用乙醇，未分次进行取样检验。

（2）不合格中间产品和原料药处理方面的缺陷，如：没有回收溶剂定期检查杂质和回收次数的相关规定。2.4 确认与验证方面

新版gmp在确认与验证方面的规定更加完整，本部分的缺陷项目分布比较集中，主要可概述为：

（1）清洁验证考虑因素不完整，如：清洁验证中采用紫外分光光度法测定化学残留，未进行方法回收率试验。

（2）确认与验证报告中考察数据不全面，如：水系统验证报告中无取样点布局图；某型号震荡筛确认报告中性能确认未将3批产品粒度检查情况分别列出等。2.5 厂房与设施设备方面

这部分的主要缺陷项目可归纳为以下4 个方面：

（1）厂房设施设计的空间不足或区域划分不合理，如：洁净区内待检区与内包室处于同一房间。

（2）环境控制不符合要求，如：未对洁净区内有压差梯度要求的功能间规定压差范围；某原料药车间洁净区个别回风口密封不严。

（3）量具、仪器仪表的量程精度和校准方面的缺陷，如：配液罐的温度表量程过大，与实际生产需求不适宜；实验用紫外分光光度计和旋光仪未经计量检定即投入使用。

（4）设备使用和清洁方面的缺陷，如：万能粉碎机加料口清洁不彻底；工器具洗存间的容器具无清洁状态标识等。2.6 生产管理和质量管理方面

原料药生产管理的检查重点是生产操作和原料药或中间产品的混合，同时也要注意控制污染和批次划分；其次，新版gmp引入了质量风险管理、偏差处理、纠正和预防措施等管理理念，理解和应用起来需要提高成本和加强培训。本部分的缺陷项目主要有：

（1）生产操作方面，如：容器、设备或设施缺少必要的标识。

（2）生产过程中容易产生污染和交叉污染，如：泮托拉唑钠和奥沙拉嗪钠合成车间同处一个生产厂房，生产线上反应罐及工器具均无明确区别性标识。（3）未有效开展偏差管理、纠正和预防措施、变更及风险管理等。2.7 机构与人员方面

本部分的缺陷项目主要集中在：

（1）企业质量管理人员数量相对不足。

（2）药品生产、质量相关的部分人员培训效果不佳，现场模拟操作不熟练，此缺陷占本部分缺陷的65％。辽宁省原料药生产企业实施新版gmp的对策 从辽宁省前期的认证情况看，大部分原料药生产企业都存在共性问题，如：厂房、设施设备不符合新版gmp的要求，没有深刻理解新版gmp条款的要求和先进理念，质量管理体系有效性不足，培训效果不佳等。下面将针对共性问题，结合原料药的生产特点，提出改进对策。

3.1 深入理解新版gmp内容，全面贯彻质量风险管理和生产全过程管理的理念新版gmp顺应国际gmp的发展趋势，引入了许多新的质量管理理念与措施，包括质量风险管理和生产全过程管理等。质量风险管理是指在整个产品生命周期中采用前瞻性或回顾性的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。药品生产全过程管理是对生产全过程中可能出现的风险进行管理和控制，及时发现影响药品质量的不安全因素，保证药品的质量。企业应深入理解新版gmp内容，并在理解新理念的基础上将其灵活地应用于生产活动中，全面贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，以科学和风险为基础实施新版gmp，有效保证药品质量始终处于受控状态。

3.2 加强硬件系统的改造，推进新版gmp的实施硬件系统的改造主要是对厂房和设施设备等基础条件的改造，原料药生产企业厂房和设施的改造应以最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错为目的。对比1998 年版gmp和新版gmp，并结合辽宁省前期认证情况，非无菌原料药涉及的厂房和设施改造重点有：设计足够空间的生产区和贮存区；合理设计和布局药品包装的车间或厂房；精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照d级洁净区的要求设置；不同级别洁净区之间的压差应当不低于10 pa；产尘操作间应保持相对负压或采用专门的措施；实验室设计应符合预定的用途。

涉及的设备改造主要有：配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表；企业在进行硬件改造时要立足现状制订整改方案、投入改造成本，更要着眼长远发展，有效提高整改收益，力争用销售价格和市场销量的增加、生产率的提高、缺陷率的降低来弥补改造成本。

3.3 重视软件系统的建设，建立有效的质量管理体系

软件系统主要包括生产管理、技术管理、质量管理、厂房设施和设备管理、物料管理等五大系统[8]。原料药生产企业软件系统建设的重点有：有效开展物料供应商审计和评估；规范 质量控制实验室的管理；做好设备生产状态标识和容器具专用标识，避免生产过程中产生污染和交叉污染；确保文件控制的有效性和可操作性，批生产记录的内容应完整，达到“做你

所写，记你所做”；设备管理主要集中在使用、清洁和仪器校准方面；按要求进行原辅料管理和溶剂回收；有效开展偏差管理、纠正和预防措施、变更及风险管理等。

一个有效的质量管理体系是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。原料药生产企业要想达到新版gmp的要求，就必须明确部门职责和岗位职责、配备足够的并有适当资质的生产和质量管理人员、完善质量管理文件、有效开展清洁验证工作、重视变更和偏差管理、理解质量管理理念并用好质量管理工具来建立有效的质量管理体系。只有高度重视质量管理体系建设，将药品生命周期相关的活动进行系统管理，药品质量才能得到充分保证。

3.4 提高培训的针对性和有效性，避免培训流于形式操作者的操作很大程度上决定着药品的生产质量，为使操作者在生产中能按照标准操作规程熟练操作，培训也是实施新版gmp的一个重要环节。有效的培训可减少因操作不当而产生的认证检查缺陷，调动员工的积极性，还可通过内部技术攻关来减少外部咨询费用，实现企业全员参与质量管理。

企业应有指定的部门和人员负责培训管理工作，制订培训方案和计划，对药品生产、质量有关的所有人员进行持续的有针对性的培训，包括理论、岗位职责、实践技能方面的培训，并定期评估培训效果，避免培训流于形式。4 结语 gmp 认证不是目的，而是确保药品质量安全的一种手段。未通过认证的企业应抓住机遇，深入理解新版gmp内容的要求，全面贯彻质量风险管理和生产全过程管理的理念，加强软硬件系统的建设，提高培训的针对性和有效性，早日通过新版gmp认证。已通过认证的企业应在日常生产中执行好新版gmp，最大限度地降低药品生产过程中的风险，切实提高生

产管理水平，持续稳定地生产出符合要求的药品，提高原料药的国际竞争力。

作者：张春蕾，刘智勇，田丽娟

原料药gmp实施指南篇五

32家已过新版gmp认证检查药企缺陷分析

ｇｍｐ缺陷集锦是小编对部分省市药品生产企业gmp认证现场检查、飞行检查、跟踪检查中发现的缺陷项目和分析进行整理，旨在分析新版gmp实施与认证过程中存在的主要问题，以供同行探讨和思考，并给其他企业提供有益的警示和帮助。

本集锦包括认证申报资料问题分析，原料药、中药饮片认证检查缺陷问题以及ｇｍｐ实施过程中日常检查的问题分析。

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对32家已通过新版gmp认证检查药品企业所存的问题和缺陷进行了分析，以期为准备新版gmp认证企业提供帮助和借鉴。

1.32家gmp现场检查中常见问题和缺陷分析

截至2013年12月31日，对其中32家已通过新版gmp认证检查的企业存在的问题和缺陷进行客观统计分析，总共涉及13个剂型和2个原料药，如大容量注射剂、小容量注射剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、糖浆剂、膏滋剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、原料药的新版gmp认证检查中的现场检查缺陷项目进行数理统计分析和总结。1.1质量方面

新版gmp中涉及质量方面的条款有11条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有4条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版gmp第12条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版gmp第12条、第14条。主要问题：

（1）持续稳定性的样品没有按《中国药典》（2010版）规定的长期稳定性试验条件存放，缺少稳定性试验箱；

（2）化学药品和中药产品共线生产是否对药品质量产生不利影响，企业未进行风险评估。1.2机构与人员

新版gmp中涉及机构与人员的条款有22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有11条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版gmp第27条（12次）；主要缺陷项目涉及的条款为新版gmp第18条、第27条。主要问题：

（1）培训不到位，主要表现在未结合岗位要求进行培训、培训记录不全、未对培训效果进行评估或评估内容不全等；

（2）个别员工承担职责过多，同时负责纯化水系统操作、在线监测、空气净化系统操作及维护保养、生产设备的管理及维护保养。1.3厂房与设施

新版gmp中涉及厂房与设施条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有21条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版gmp第58条（4次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版gmp第62条、第63条。主要问题：

（1）无单独的物料取样区，取样车放置在仓库的物料区；（2）微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用；

（3）原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封，易对储存物料造成污染；

（4）企业未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸；

（5）仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计放置位置较随意，未规定放置位置，未做相应的确认和规定；

（6）防止粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位，主要表现在称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。1.4设备

新版gmp中涉及设备条款有31条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有20条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版gmp第86条（6次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版gmp第71条、第75条、第84条、第91条、第97条。主要问题：

（1）b级保护的a级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短，且整个操作台面较大，对操作台底部无法进行有效地清洁、消毒；

（2）空分生产分馏塔在线监测氧含量仪表损坏未及时维修；

（3）口服液配制、灌装系统清洁规程中，未明确清洗用饮用水加热的确切温度；××乳膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁方法与实际操作不一致；（4）提取车间电脑监控系统提取罐的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差异；

（5）多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理，与热水管、饮用水管、消毒液管共用一个连接罐体的入口，存在污染产品的风险；（6）纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的连接管道不能有效排空，存在污染隐患。1.5物料与产品

新版gmp中涉及物料与产品的条款有36条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有17条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版gmp第103条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版gmp第103条、第105条、第106条、第125条、第132条、第134条。主要问题：

（1）洁净区称量时，退库区存放的待退库的原辅料无内包装，直接存放在不能有效密闭的塑料周转桶内。退库的铝管内包装未密闭。（2）企业未明确按批号或编号管理物料类别。个别物料未按规定进行编号管理，不易追溯。（3）标签、说明书货位卡显示与库存不一致。（4）备料车间与洁净区的物料转运过程中使用转运桶，个别密封圈已老化破损，不能有效防止污染。

（5）印刷小盒、说明书未按批包装指令中的需求量发放。

（6）包装间对不合格的待包装产品的处理无记录，原料仓库内不合格的凡士林移入不合格品库未及时履行审批手续。

（7）对已包薄膜衣片的中间产品进行了回收处理。1.6确认与验证

新版gmp中涉及确认与验证的条款有12条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有6条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版gmp第148条（8次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版gmp第138条、第140条、第143条、第148条。主要问题：

（1）验证工作未能全面涵盖证明有关操作和关键要素是否得到有效控制，如未验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响，未验证生产过程改为人工用周转桶转移药料是否增加污染的风险；

（2）对乳化罐、存储罐、油相罐清洁验证时使用擦拭法擦拭的位置选取不当；（3）臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有1次数据，对臭氧有效灭菌浓度的维持时间未进行验证；

（4）工艺验证材料中未明确提取工序中3次煎煮液在冷沉罐中静置24h的相关温度要求，工艺规程、岗位操作规程中均无温度要求，现场询问操作人员也回答没有相关要求；

（5）部分生产设备性能确认不完整，如热风循环烘箱只做了热分布空载验证，未做同 步验证；（6）切药机清洁验证资料中缺少对设备的清洗操作过程、检测最终清洗水的ph值检测报告；

（7）空调净化系统确认过程、风管清洁、检漏记录未归档；

（8）××××颗粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其关键工艺参数水分无取样时间，箱式沸腾干燥机加料量不明确；

（9）工艺验证中后3批产品各杂质峰面积之和较前3批产品有所扩大时，未作进一步分析和评价；

（10）无菌产品关键生产设备设计存在缺陷，设备清洁、灭菌效果验证工作不完善。

1.7文件管理

新版gmp中涉及文件管理条款的有34条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有19条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版gmp第175条（6次）、第155条（5次）、第158条（5次）、第174条（5次），主要缺陷项目涉及的条款为新版gmp第164条、第168条、174条、第175条、第183条。主要问题：

（1）申报材料中未提供现行有效的质量标准，实际检验过程中未使用现行有效的质量标准，且企业成品报告单上自己规定含量的范围，而且样品含量测定每份样品高效液相测定只进1针，不符合sop规定；

（2）生产工艺规程未按每个品种每个批量制定，而是一个批量范围，工艺验证不能涵盖实际生产的批量状况；

（3）批生产记录内容不完整，如煅×××（20120301、20120302、20120303），仓库内为煅×××粉，批生产记录中无粉碎工序记录；（4）不合格品（×××胶囊）销毁没有记录；

（5）批生产记录中特殊药品配制时的操作人、配制人为同一人签名。1.8生产管理

新版gmp中涉及生产管理条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有8条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版gmp第191条（7次），主要缺陷项目涉及的条款为新版gmp第189条、第194条、197条。主要问题：

（1）生产车间人员整体进入a/b级洁净区的配制及灌封区，对药品生产易产生污染；（2）生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位；（3）灌封机手工用不锈钢勺加料；

（4）洁净区使用易脱屑、发霉的清洁工具，使用易产生颗粒的洗衣粉。1.9质量控制与质量保证

新版gmp中涉及质量控制与质量保证条款的有61条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有24条，主要缺陷项目内容涉及的条款分别为新版gmp第221条、第222条、第223条、第227条、第230条、第242条、第248条、第250条、第256条、第260条、第266条。主要问题：

（1）实验室管理不规范，如滴定液未按规定要求保存；滴定液3个月后复标未进行稳定性考察；质量控制实验室产品检验记录未真实记录使用仪器型号、色谱柱编号、对照品配制液制备记录，不利于检验结果的追溯与复核；检验用对照品实物与台帐不相符；试液无配制记录，试液用于成品检验时无发放使用记录；qc微生物限度检查室沉降菌监测的实验记录，未按规定填写动态情况下现场操作人员数量及位置；培养基贮存条件不符合规定要求。

（2）无菌原料未在无菌取样间取样；取样后的原料取样标签只有用记号笔记录的批号信息，已开检的样品与未检的样品混放；未详细规定取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及取样器具的清洁方法和贮存要求。（3）文件中未规定中间品相对密度测定时的温度要求。

（4）产品在批准放行前对每批药品进行质量评价内容不全，未确认主要生产工艺和检验方法。

（5）自制工作标准品未按规定要求标化；杂质档案材料归档不全，仅有有关杂质的液相图谱。

（6）质量受权人、质检中心主任、质保部qa人员工作职责与实际履职情况不吻合，如产品放行单上应是质量受权人签字放行，而实际上存在其他人签字放行的现象。

（7）变更控制管理不到位。如配制车间称量罩有机玻璃档板拆除未进行污染风险评估；凝胶制剂工艺规程发生变化（自乳化罐倒入周转桶后灌装），未按变更控制要求进行变更，相关生产记录未如实记录操作过程。

（8）偏差处理不到位。辅料在生产过程中被污染后未及时启动偏差处理的书面程序；产品可回收率偏高，收率超出规定限度，企业未按偏差控制程序处理，未启动纠正和预防措施；现场检查时停电，质量部正在进行霉菌培养但检验员未按《偏差处理操作规程》要求填写《偏差处理单》。

（9）质量管理部门对主要原辅料供应商资质证明文件收集不全；供应商管理程序规定物料分为几类，但没有具体分类标准和相应的审计要求，如审计资质、是否要现场审计等；原料药供应商质量档案内容缺少现场质量审计报告、定期质量回顾分析报告。

（10）持续稳定性考察未按要求进行。主要表现在未制订持续稳定性考察方案；留样稳定性考察数据统计显示含量测定出现了明显的不良趋势，未进行回顾分析。

1.10委托生产与委托检验 新版gmp中涉及委托生产与委托检验的条款有15条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有2条，分别为新版gmp第281条、第289条。

主要问题：（1）合同内容不完整，如无委托检验受托方必要的信息资料，委托合同中未规定运输途中的保存条件及何方负责取样和检验；

（2）未明确规定受托方是否在委托方的厂房内取样及由何方负责取样等。1.11产品发运与召回

新版gmp中涉及产品发运与召回条款的有13条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有2条，分别为新版gmp第295条、第299条。主要问题：

（1）企业明确质量管理部门负责药品召回管理工作，但未指定专人负责组织协调该项工作；

（2）销售记录无收货单位名称全称和详细地址。1.12自检

新版gmp中涉及自检条款的有5条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有3条。

主要问题：（1）自检流于形式，未能主动及时发现质量风险控制点，并未针对发现的问题做出评价结论，未提出纠正和预防措施；

（2）未制定自检计划，自检操作缺少自检方案或方案内容较简单；

（3）自检报告内容不全，未对自检过程中观察到的所有情况进行描述，自检情况未按规定向企业高层管理人员报告。

2.实例：某公司药品gmp认证现场检查不合格项目

认证剂型：片剂、颗粒剂、硬胶囊剂（含中药前处理和提取）。2.1主要缺陷（1项）

公司部分人员培训效果不佳，仓库验收人员对到货初验程序、记录填写等要求不熟悉；取样人员（×××）对中药材、广东××浸膏取样方法、现场取样位置、器具等要求不熟悉。（新版gmp第27条）2.2一般缺陷（14项）

（1）2013企业新进员工（××）健康档案内容不全，无胸透检查项目。（新版gmp第31条）

（2）干燥间（房间编号：××××）顶棚安装的照明灯罩脱落，未及时维护。（新版gmp第50条）

（3）制粒配浆间蒸汽管道漏水，未及时维修；制粒配浆间可倾式反应锅蒸汽管道维护不到位。（新版gmp第72条）

（4）口服固体制剂车间（房间编号：××××）生产用模具未悬挂状态标志，模具、筛网管理规程中未明确规定保养周期。（新版gmp第78条）

（5）企业接收中药材核对外包装上标示内容的接收记录不完整，未记录采收加工日期、产地等内容。（新版gmp第106条）

（6）包装后的成品存放在外包间待验。（新版gmp第128条）

（7）召回产品××胶囊（批号：13030601、13030602）未按退货程序进行处理，未填写《返工申请表》、《退货返工处理单》。（新版gmp第136条）（8）醇沉罐清洁验证（××××）的验证报告中未对喷淋效果进行确认。（新版gmp第143条）（9）企业玻璃钢组装冷库使用操作规程（sop-××××）文件规定，操作工最少每小时观察运转情况并记录温度。而实际上冷库分2组，其设置打印温度时间间隔分别是未规定和半小时，文件未定期审核和修订；实验室化学试剂标签出现同一文件编号的2种版本。（新 版gmp第158条）

（10）×××片（批号：fx-13102101）××干膏粉的称量记录未记录每次称量的实际数量；复方××胶囊（批号：131201）未记录煎煮温度。（新版gmp第175条）

（11）待包装的复方××片（批号：13120601）容器上未贴标签，未标明物料名称、规格和批号。（新版gmp第191条）

（12）××提取物（批号：130510）批生产记录中没有蒸馏、煎煮岗位的清场记录。（新版gmp第201条）

（13）××片（批号：13110401）检验记录中部分液相图谱未有操作人签名。（新版gmp第223条）

（14）召回产品××胶囊（批号：13030501）《退货入库分流单》中数量为149盒，实际召回数量为140盒，未在最终报告中进行说明。（新版gmp第304条）

3.实施新版gmp存在的主要问题

经过对32家药品生产企业进行综合分析，容易产生的缺陷比较集中地体现在质量控制与质量保证等质量体系的有效性方面，如对质量保证体系构成要素理解不清楚、把握不准确、使用不熟练，对质量风险控制管理和验证工作做得不细、不透等。笔者认为，当前药品生产企业在实施新版gmp方面所存在的问题主要有以下几方面：

（1）控制与措施的结合问题。企业难以对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施（capa）等方面进行有效的结合，存在程序制定不够完善或者未按照制定的程序要求完成相应工作的现象。

（2）新概念理解与运用问题。对趋势分析、警戒限、纠偏限、产品质量回顾分析等新概念的理解不透，应用机械，存在生搬硬套的情况。

（3）质量风险管理问题。部分企业在实施的过程中，对质量风险管理尚处于初期阶段或停留在理论层面，不能将企业自身的管理特长、产品和生产实际相结合。尤其是在2013年底通过乙肝疫苗质量**情况的调查，更加要求药品生产企业加强药品质量风险控制管理工作。

（4）文件体系制定与完善问题。新修订gmp所需要的文件体系，包括生产管理、质量管理、实验室管理、设备管理、人员管理、厂房和设施管理、文件管理所需要的文件目录都应相对规范和统一，尽量避免各行其是，使制定的文件目录能够满足新修订gmp的检查要求。

（5）认证时现场检查动态生产的问题。企业在申请认证正式受理之日起，就应做好随时接受申报生产线常年生产品种动态生产的准备。在现场检查过程中，企业相关生产线的关键生产步骤均应具备动态生产条件，力求还原日常生产情况。检查组可根据检查时间安排，合理选择企业的动态生产工序进行现场检查。必要时，质量控制环节也可要求操作人员现场操作，考察人员操作能力。如常见的口服固体制剂生产车间一头四尾（干混悬剂、片剂、硬胶囊剂、颗粒剂）共线生产时，至少应对混合、制粒、压片、胶囊充填等关键生产工序进行动态生产检查，而不仅仅只选择其中一个共同的生产工序混合或者选择内包或外包等不能反映关键生产情况的工序。如果是原料药生产线检查，应选择影响产品质量的关键工序作为检查重点，而不应仅仅选择内包或外包工序，这些都要在动态生产中进行现场检查。4.结语

截至2013年12月31日，sfda通报全国已有796家无菌药品生产企业全部或部分车间通过新修订gmp认证。全国无菌药品生产企业共1319家，已通过认证的企业占60.3%。截止到2013年10月，全国共有3839家非无菌药品生产企业，通过新修订gmp认证的药品生产企业（不含医用氧、中药饮片及体外诊断试剂）为778家（其中核发969张证书），占非无菌药品生产企业总数的20.3%。据不完全统计，到目前全国各地仍有非无菌药品生产企业近2300家需要通过认证，可见新版gmp认证工作任重道远，要在规定的时限内（2015年12月底）完成这项重要工作，更加需要药品生产企业和各级药监部门的共同努力。同时，希望本文能为药品生产企业做好新版gmp认证前的各项准备工作，提供有益的帮助和借鉴。