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药品再注册申报资料要求篇一

1、药品名称

2、证明性文件

3、立题目的与依据

4、对主要研究成果的总结与评价

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献

6、包装、标签设计样稿

（二）药学研究资料

7、药学研究资料综述

8、药材来源及鉴定依据

12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准

15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料

16、样品及检验报告书

17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料

18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

（一）综述资料 １、药品名称： 汉语拼音：

命名依据：根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》 页。

２、证明性文件：

附件１ 《药品生产企业许可证》复印件。附件２ 《营业执照》复印件。附件３ 《ｇｍｐ认证证书》复印件。附件４ 《不侵权行为保证书》。

附件５ 《药品包装材料和容器注册证》复印件。

３、立题目的与依据

中药“ ”处方来自《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》 页。处方由、、、、、等十七味中药构成，其中 的作用为清热解毒、消肿散结，利尿通淋； 的作用为泻热通肠、凉血解毒，逐淤通经； 的作用为清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。

因此，具有，消肿止痛的功效。对于脏腑毒热，血液不清引起的，血淋，白浊，尿道刺痛，大便秘结，疥疮，红肿疼痛均有很好的疗效，受到广大医药工作者和患者的欢迎，市场前景广阔。所以，我们选择了这个品种,通过试验对其生产工艺及质量标准进行了研究，进一步加强了生产过程中的中间体及产品的质量控制，提高了产品的质量。

４、对主要研究成果的总结及评价：

“ ” 收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，现将各项研究工作总结如下： 4.1 工艺研究

我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用hplc法测定大黄酚的含量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%(比重为1.35,50℃),加入处方量的，减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。

4.2质量与质量标准的研究

根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》“ ”项下质量标准要求，我们对原标准项下内容进行了验证，同时在原标准基础上增加了高效液相色谱法测定“”中的大黄酚含量测定方法，以大黄酚为对照品（中国药品生物制品检定所提供），样品在与对照品相应保留时间均出现吸收峰，无阴性对照干扰，结果证明该方法灵敏、准确、快速。表1 不同厂家“”质量情况对比（n=2，mg/粒）生产厂家 公司自行试制产品

产品批号 3160036 20031101 20031102 20031103 性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩

鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应

检查 水份装量差异崩解度微生物限度 8.0%±7.0%15分钟符合规定 7.8%±7.0%15分钟符合规定 7.6%±8.0%14分钟符合规定 8.1%±8.0%15分钟符合规定

含量测定 0.207 mg/粒 0.243 mg/粒 0.245 mg/粒 0.241mg/粒

从上述表中结果可以看出，我公司研制的产品质量明显优于市面同类产品，说明我公司已完全掌握了该产品的关键工艺条件，产品质量好，质量标准可控性强，操作方便，能基本真实反映该产品的内在质量。4.3初步稳定性研究

对3批试制样品进行6个月加速稳定性考察实验，并按原质量标准及按拟定的质量标准进行检验，结果均符合规定。表明该制剂在加速实验期内质量是稳定的（具体研究见“药物稳定性研究的试验资料及文献资料”项下内容）。

５、药品说明书样稿，起草说明及最新参考文献： 5.1药品说明书样稿。

６、包装标签设计样稿 内标签（ptp铝箔）：

７、药学研究资料综述：

“” 收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，研究资料综述如下： 7.1 工艺研究

我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用hplc法测定大黄酚的量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%(比重为1.35,50℃),加入处方量的、粉减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。

7.2 质量及质量标准研究

我们对的质量及质量标准作了研究，根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》“”质量标准的要求，对本品种作了【性状】、【鉴别】以及【检查】等项目的检查测定；同时增加中大黄酚的hplc法含量测定项目，7.2.1含量测定方面：照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅵ d）测定。

色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－０.１％磷酸（75：25）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

供试品溶液的制备 取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

本品每粒含大黄酚（c15h10o4）以干燥品计，不得少于0.200mg。7.2.2薄层定性鉴别方面

标准正文基本采用了原标准的鉴别方法。7.3质量稳定性方面

经对三批试制的产品作为期6个月的加速稳定性试验，并分别按原标准及拟提高的质量标准（草案）进行检验，结果均符合规定，表明该产品的质量在加速试验期内是稳定的，故拟定有效期为二年。综上所述，我公司对“ ”的研制是成功的，产品质量与质量标准均代表了同类产品的先进水平。

８、药材来源及鉴定依据： 所用药材均由 有限公司提供。

黄柏（cortex phellodendri）本品为芸香科植物黄皮树phellodendron chinense schneid.或黄檗phellodendron amurense rupr.的干燥树皮。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》251页

陈皮(pericarpium citri reticulatae)本品为芸香科植物citrus reticulata blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。

鉴定依据：《中国药典2000年版一部》148页

金银花（flos lonicerae）本品为忍冬科植物忍冬lonicera japonica thunb.、红腺忍冬lonicera hupoglauca miq.、山银花lonicera confusa dc.或毛花柱忍冬 lonicera dasystyla rehd.的干燥花蕾或带初开的花。

鉴定依据：《中国药典2000年版一部》177页

当归（radix angelicae sinensis）本品为伞形科植物当归angelica sinensis(oliv.)diels的干燥根。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》101页

乳香(olibanum)本品为橄榄科植物卡氏乳香的胶树脂。

鉴定依据：《吉林省中药炮制规范》126页 鉴定依据：《中国药典2000年版一部》316页 鉴定依据：《中国药典2000年版一部》294页

甘草（radix glycyrrhizae）本品为豆科植物甘草glycyrrhiza uralensis fisch.、胀果甘草yrrhiza iflata bat.或光果甘草rrhiza glabra l.的干燥根及根茎。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》65页

蛇蜕（periostracum serpentis）本品为游蛇科动物黑眉锦蛇elaphe teaniura cope、锦蛇elaphecarinata(guenther)或乌梢蛇zaocusdhumnades(cantor)等蜕下的干燥表皮膜。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》256页

芒硝（natrii sulfas）本品为硫酸盐类矿物芒硝族芒硝，经加工精制而成的结晶体。鉴定依据：《中国药典2000年版一部》96页

赤芍(radix paeoniae rubra)本品为毛莨科植物芍药paeonia lactiflora pall.川赤芍 paeonia veitchii lynch的干燥根。

鉴定依据：《中国药典2000年版一部》125页 鉴定依据：《中国药典2000年版一部》42页

12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准： 12.1 处方：

12.2 制备工艺研究

我们以《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》“”的制备工艺为基本工艺路线，对制备工艺提取用水量进行了重点研究，确定了一个较为合理的工艺路线，情况如下： ①考察指标：工艺研究以君药大黄中大黄酚的转移率为考察指标。

②大黄酚含量测定方法：照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅵ d）测定。

色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－０.１％磷酸（75：25）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

供试品溶液的制备 取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

本品每粒含大黄酚（c15h1004）以干燥品计，不得少于0.200mg。③ 提取用水量的考察

表1 不同用水量提取大黄酚转移情况表 方案编号 加水方案 大黄药材中大黄酚转移率 方案1 4：4：2 59.17% 方案2 6：4：4 71.30% 方案3 8：6：4 80.52% 方案4 8：6：6 83.14% 方案5 10：8：6 83.51% 方案6 12：10：8 83.93% 从表中数据可知：当提取用水量达到方案4的水平时，再增加用水量，大黄酚的转移率不再有显著的提高，本着保证产品质量及节能降耗的宗旨，我们认为选择方案4作为提取加水工艺是符合工业化大生产的。12.3 制作过程及工艺条件 ① 药材炮制：

乳香 按《吉林省中药炮制规范》126页

【炮制】 除净杂质，制成小块，置锅内文火炒至表面稍溶化，取出放凉。②备料：按要求洗、捡、切、干燥，天花粉、白芷粉碎过60目筛。

③提取：按处方投料，提取温度为95±2℃，一次加水量为8倍，提取时间为1.5小时；二次加水量6倍，提取时间为1小时；三次加水量6倍，提取时间为1小时。

④浓缩：浓缩温度80℃，真空度-0.09mpa，浓缩至比重为1.35（50℃）。⑤干燥：混入天花粉、白芷细粉，干燥温度80℃，真空度-0.09mpa。⑥粉碎整粒：粉碎过60目筛整粒，得半成品（中间体）。⑦包装：取上述半成品，装入胶囊，打光，包装，即得。12.4 中试情况统计

统计了3批的中试情况，即按处方生产投料，统计大黄酚的转移率、收率情况及按拟定质量标准（草案）检验含量情况，结果全部符合规定。具体情况如下表： 批 号 总处方投料量（g）大黄酚转移率 中间体重（g）成品量（粒）收率（%）大黄酚含量（mg/粒）

20031101 28740 83.10 10806 21400 99.0% 0.243 20031102 28740 83.05 10782 21300 98.8% 0.245 20031103 28740 83.12 10765 21220 98.5% 0.241 *本实验投料量按《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》 页标准中的10倍处方量。文献资料：

1、《中国药典》一部、二部

2、毕殿洲等，《药剂学》

3、姚新生等，《天然药物化学》

4、《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》 页。

5、《中国药典》一部（附录ⅵ d）

15、药品标准草案及起草说明： 15.1 质量标准

15.1.1 处方药材来源及质量标准

大黄（radix et rhizoma rhei）本品为蓼科植物掌叶大黄rheum officinale palmatun l.,唐古特大黄rheum tanguticum balf.或药用大黄rheum officinale baill.的干燥根及根茎。收载于《中国药典2000年版一部》18页。

15.1.2成品质量标准（草案）【处方】

【制法】以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30（50℃）的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。

【性状】 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。

【鉴别】（1）取本品内容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml,同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法（附录ⅵ b）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶g薄层板上，以石油醚（30～60℃）

-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

（2）取本品内容物约1g，加甲醇5ml，超声处理5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材1g，加甲醇10ml，同法制层对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅵ b）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶g薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。

【检查】 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（《中国药典》2000年版一部附录ⅰl）。【含量测定】照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅵ d）测定。

色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－０.１％磷酸（75：25）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

供试品溶液的制备 取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml溶解，加浓盐酸1ml，置水浴上回流30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

测定法 分别取对照品和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄酚（c15h10o4）以干燥品计，不得少于0.200mg。【功能主治】

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。【禁 忌】孕妇忌服。【规 格】每粒装0.5g 【贮 藏】密封。15.2 质量标准修订说明

【名称】同原标准（指《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十 册》，下同），即： 名称： 汉语拼音：

【处方】同原标准，即：

【制法】同原标准，即：

以上十七味，除芒硝外，天花粉、白芷粉碎成细粉，过筛，混匀，其余大黄等十四位，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.30（50℃）的清膏，将芒硝粉碎，加入清膏中，搅匀，浓缩至相对密度1.35（50℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，即得。【性状】 同原标准，即：

本品为胶囊剂，内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。表

1、性状观察结果 供试品批号 性状

20031101 内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。20031102 内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。20031103 内容物为黄褐色的粉末；气腥，味苦涩。根据3批样品的性状观察，结果均符合规定。【鉴别】 同原标准，即：

（1）取本品内容物约5g，加氯仿25ml，浓盐酸1ml，置水浴上加热回流30分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取大黄对照药材1g，加氯仿10ml，盐酸1ml,同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法（附录ⅵ b）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶g薄层板上，以石油醚（30～60℃）

-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

附紫外光下色谱示意图：鉴别（1）薄层层析色谱图

注：

1、供试品溶液（批号20031101）

2、供试品溶液（批号20031102）

3、供试品溶液（批号20031103）

4、大黄对照药材

（2）取本品内容物约1g，加甲醇5ml，超声处理5分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄柏对照药材1g，加甲醇10ml，同法制层对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录ⅵ b）试验，吸取上述两种溶液各5ul,分别点于同一硅胶g薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在于对照药材相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。

附紫外光下色谱示意图：鉴别（2）薄层层析色谱图

注：

1、供试品溶液（批号20031101）

2、供试品溶液（批号20031102）

3、供试品溶液（批号20031103）

4、黄柏对照药材

5、盐酸小檗碱对照品 【检查】 同原标准，即：

应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录ⅰl）。表2，检查情况结果：

检查项目 20031101批 20031102批 20031103批 水分 7.8% 8.1% 8.0% 装量差异 0.464～0.538g 0.470～0.541g 0.473～0.531g 崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 细菌总数 50个/g 60个/g 40个/g 霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g 大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出

【含量测定】原标准无含量测定方法，新建高效液相色谱含量测定方法，即： 照高效液相色谱法（《中国药典》2000年版一部附录ⅵ d）测定。

色谱条件与系统适用性试验 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－０.１％磷酸（80：20）为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为254nm。理论板数按大黄酚峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

供试品溶液的制备 取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml，置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

测定法 分别取对照品和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄酚（c15h10o4）以干燥品计，不得少于0.200mg。★由于本方法为新建，故本处列出方法学考察的情况，具体试验说明如下：

1、实验仪器与材料： agilent 1100 高效液相色谱仪

色谱柱：agilent eclipse xdb-c8分析柱（150mm×4.6mm,5um）mettler toledo ag135 十万分之一天平大黄酚对照品（中国药品生物制品检定所提供）样品（有限公司提供）磷酸（分析纯）

一般用途甲醇为分析纯，流动相用甲醇为色谱纯，水为重蒸水。

2、提取条件的选择

根据《中国药典》（2000年版一部）“大黄”药材含量测定的样品处理方法，并结合加样回收率试验考察，最终确定的样品处理方法为：

取本品内容物约1g，精密称定，加甲醇30ml，超声30分钟，过滤，挥干甲醇，加氯仿25ml,加浓盐酸1ml，置水浴上回流提取30分钟，放冷，过滤，挥干氯仿，残渣用甲醇溶解并定容为25ml作为供试品溶液。

3、色谱条件的确定

通过查阅各种药学资料及中国药典（2000年版）关于“大黄”药材的含量测定方法，我们对流动相进行筛选，最终确定的色谱条件如下：

色谱柱：agilent eclipse xdb-c8分析柱（150mm×4.6mm,5um）检测波长：254nm 流动相：甲醇-0.1%磷酸溶液（75：25）流速：lml/分钟 柱温：室温

大黄酚对照品图谱

样品

阴性对照品

在该色谱条件下，对照品峰形良好，样品相应保留时间的峰形和分离度均良好，阴性对照品在相应保留时间无吸收，说明该色谱条件符合专属性的要求。

4、对照品溶液的制备

精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的大黄酚适量，加甲醇使溶解，制成每1ml含0.08mg的溶液作为对照品溶液。

5、线性关系试验 5.1实验方法

精密称取经五氧化二磷容器中减压干燥（减压至16mmhg后室温放置24小时）至恒重的对照品大黄酚2.5mg，用甲醇定容至25ml容量瓶中，配成100ug/ml的对照品储备液，吸取储备液稀释制成浓度为40ug/ml,5ug/ml的对照品溶液。按上述色谱条件，进样，测定峰面积，以峰面积积分值为纵坐标，对照品进样量为横坐标，绘制标准曲线。5.2 线性关系结果

序 号 标准品浓度 进样体积 进样量(10-3ug)峰面积 5ug/ml 4ul 20 114.72 40ug/ml 2ul 80 432.13 100ug/ml 6ul 600 3262.54 100ug/ml 14ul 1400 7574.65 100ug/ml 25ul 2500 13472.2 以上数据，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标进行线性回归，回归方程如下： 回归方程：y = 5.3884x + 13.856 相关系数r= 0.9999 检出线性范围：2×10-2 ug～2.5ug

6、检出限的确定 6.1实验方法

将色谱工作站检测仪的灵敏度调高，用1:10倍比稀释处理的系列对照品溶液及空白溶剂进样，进样量为10ul,考察对照品与噪声强度之间的关系，以信噪比为3时确定检出限。6.2试验结果

通过实验，可以确定上述图谱为最低检出限图谱，该hplc法大黄酚含量测定的最低检出限为1ng.7、精密度试验 7.1 实验方法

取大黄酚对照品溶液（每1ml含大黄酚0.04mg）及供试品溶液（批号为20031101），分次进样（进样量均为10μl）各5次，记录峰面积值。7.2精密度结果

序号 大黄酚对照品峰面积 供试品中大黄酚峰面积 1 2180.3 2651.1 2 2183.8 2654.5 3 2179.3 2658.3 4 2188.2 2655.4 5 2176.7 2647.3平均值 2182.3 2653.3 rsd% 0.20% 0.16%

8、重现性试验 8.1 实验方法

取本品（批号为20031101），混匀，精密称取5份，每份1.0g，按上述拟定的含量测定方法测定大黄酚的含量。

8.2 重现性结果（含量，mg/g n=2）序号 1 2 3 4 5平均值 rsd% 含量 0.486 0.488 0.487 0.484 0.486 0.486 0.3%

9、加样回收率试验 9.1 实验方法

分别精密称取已知含量的样品（批号20031101，含大黄酚0.486mg/g）1.0g，置锥形瓶中，各精密加入大黄酚对照品溶液（每1ml含0.10mg的溶液）1ml、2ml、3ml，4ml，5ml，挥干甲醇，按样品含量测定方法处理分析，计算加样回收率。9.2 加样回收率结果

取样量（g）样品中大黄酚含量（mg）大黄酚加入量（mg）大黄酚总测得量（mg）大黄酚回收量（mg）回收率（%）

1.001 0.486 0.1 0.584 0.098 98.00 1.005 0.488 0.2 0.684 0.198 99.00 1.003 0.487 0.3 0.786 0.299 99.67 1.008 0.490 0.4 0.885 0.395 98.75 1.000 0.486 0.5 0.982 0.496 99.20平均回收率：98.9 %；变异系数：0.62 % 以大黄酚回收量为纵坐标，大黄酚加入量为横坐标进行线性回归，得线性方程：

回归方程y=0.993x-0.0007 相关系数r=0.9999

10、稳定性实验 10.1 实验方法

取同一（20031101批）供试品溶液，按上文拟定的含量测定条件，每隔2小时进样10μl，测定大黄酚含量。

10.2稳定性考查结果

序号 1 2 3 4 5平均值 rsd% 峰面积 2661.4 2657.3 2653.1 2651.2 2659.9 2656.6 0.16% 实验证明：供试品的甲醇提取液中的大黄酚在10小时内是稳定的。

11、样品含量测定 11.1 实验方法

精密称取不同批次的本品1.0g，照含量测定方法提取、测定大黄酚含量。11.2 含量测定结果（mg/粒，n=2）

批号 20031101 20031102 20031103平均值 含量 0.243 0.245 0.241 0.243

结论：通过以上方法学的验证结果表明，用上述高效液相色谱条件测定中的大黄酚含量是专属、准确、可行的。通过对3个批次的含量测定结果表明，制剂中大黄酚平均含量为0.243mg/粒，根据通用含量限度确定方法（±15%），确定本品的含量限度不得低于0.200 mg/粒。【功能主治】同原标准，即： “

【用法用量】口服，一次5粒，一日4次。” 【禁 忌】同原标准，即： “孕妇忌服。”

【规 格】同原标准，即： “每粒装0.5g” 【贮 藏】同原标准，即： “密封。” 【有 效 期】新增：

按加速稳定性试验结果，拟定有效期二年。参考文献：

（1）《中国药典》(2000年版)一部、二部

16、样品及检验报告书：

样品：随材料附上，三批计480粒。检验报告书见附页。

药物稳定性研究的试验资料及文献资料

1、加速稳定性实验

表

1、（批号20031101）加速稳定性试验结果

考察条件：温度40℃（±2℃）；相对湿度75%（±5%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月1日

放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.03)1月(2003.12.03)2月(2004.01.05)3月(2004.02.03)6月(2004.05.04)检验依据

性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）装量差异 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②

（3）崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 30个/g 60个/g 40个/g 60个/g 60个/g ①&② 霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 ①&②

含量测定（以大黄酚计）0.243mg/粒 0.243mg/粒 0.244mg/粒 0.243mg/粒 0.245mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031101批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。

表

2、（批号20031102）加速稳定性试验结果

考察条件：温度40℃（±2℃）；相对湿度75%（±5%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月3日

放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.07)1月(2003.12.07)2月(2004.01.07)3月(2004.02.07)6月(2004.05.07)检验依据

性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 6.8% 6.9% 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）装量差异 0.464～0.538g 0.463～0.541g 0.470～0.538g 0.467～0.535g 0.463～0.530g ①&②①&②

（3）崩解时限 14分钟 14分钟 14分钟 15分钟 14分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 50个/g 40个/g 60个/g 60个/g 30个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 ①&②

含量测定（以大黄酚计）0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.245mg/粒 0.243mg/粒 0.246mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031102批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。

表

3、（批号20031103）加速稳定性试验结果

考察条件：温度40℃（±2℃）；相对湿度75%（±5%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月9日

放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.13)1月(2003.12.13)2月(2004.01.13)3月(2004.02.13)6月(2004.05.14)检验依据

性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 7.8% 7.9% 7.8% 7.8% 7.9% ①&②

（2）装量差异 0.461～0.532g 0.473～0.545g 0.471～0.528g 0.459～0.536g 0.464～0.540g ①&②①&②

（3）崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 30个/g 60个/g 40个/g 60个/g 60个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 ①&② 含量测定（以大黄酚计）0.241mg/粒 0.240mg/粒 0.240mg/粒 0.241mg/粒 0.240mg/粒 ② 注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031103批在加速稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。

2、长期稳定性实验

表

1、（批号20031101）长期稳定性试验结果

考察条件：温度25℃（±2℃）；相对湿度60%（±10%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月1日

放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.03)3月(2004.02.04)6月(2004.05.04)检验依据 性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）装量差异 0.461～0.532g 0.460～0.532g 0.467～0.543g ①&②①&②

（3）崩解时限 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 30个/g 60个/g 60个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 ①&②

含量测定（以大黄酚计）0.243mg/粒 0.245mg/粒 0.242mg/粒 ②

注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031101批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。

表

2、（批号20031102）长期稳定性试验结果

考察条件：温度25℃（±2℃）；相对湿度60%（±10%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月3日

放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.07)3月(2004.02.07)6月(2004.05.07)检验依据 性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 6.8% 7.0% 7.3% ①&②

（2）装量差异 0.464～0.538g 0.472～0.530g 0.468～0.537g ①&②①&②

（3）崩解时限 14分钟 15分钟 14分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 50个/g 60个/g 30个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 ①&②

含量测定（以大黄酚计）0.245mg/粒 0.247mg/粒 0.244mg/粒 ②

注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031102批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。

表

3、（批号20031103）长期稳定性试验结果

考察条件：温度25℃（±2℃）；相对湿度60%（±10%）；市售铝塑板包装。规格：每粒装0.5g 生产日期：2003 年11月9日

放置及检验时间检 验 项 目 0月(2003.11.13)3月(2004.02.13)6月(2004.05.14)检验依据 性状 本品为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末；气腥，味苦涩。①&② 鉴别（1）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 鉴别（2）呈正反应 呈正反应 呈正反应 ①&② 检查（1）水分 7.8% 7.8% 7.9% ①&②

（2）装量差异 0.461～0.532g 0.476～0.536g 0.468～0.542g ①&②①&②

（3）崩解时限 14分钟 14分钟 15分钟 ①&② 微生物限度 细菌总数 30个/g 60个/g 60个/g ①&②

霉菌及酵母菌总数 <10个/g <10个/g <10个/g ①&②

大肠杆菌及活螨 未检出 未检出 未检出 ①&②

含量测定（以大黄酚计）0.242mg/粒 0.243mg/粒 0.241mg/粒 ②

注：①为《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》；②为提高的质量标准（草案）； ①&②为提高的质量标准（草案）与《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十二册》要求相同部分。

从检验结果看，20031103批在现有6个月的长期稳定性试验期内，按原标准以及按提高的质量标准（草案）检验，结果均符合规定。

文献资料：

1、《中国药典2000年版二部附录》

2、毕殿洲等，《药剂学》

3、朱景申等，《药物分析》

18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

ptp铝箔：无毒，无污染，符合药用要求，具体标准参见gb12255-1990。药用pvc硬片：无毒，无污染，符合药用要求，具体标准参见gb5663-1985。

药品再注册申报资料要求篇二

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求

一、注册事项

（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：

1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。

2、使用药品商品名称。

3、增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。

4、变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

5、变更药品规格。

6、变更药品处方中已有药用要求的辅料。

7、改变影响药品质量的生产工艺。

8、修改药品注册标准。

9、替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。

10、进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。

11、申请药品组合包装。

12、新药的技术转让。

13、修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。

14、改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。

15、改变进口药品的产地。

16、改变进口药品的国外包装厂。

17、进口药品在中国国内分包装。

18、其它

（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：

19、改变国内药品生产企业名称。

20、国内药品生产企业内部改变药品生产场地。

21、变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。

22、改变国内生产药品的有效期。

23、改变进口药品制剂所用原料药的产地。

24、变更进口药品外观，但不改变药品标准的。

25、根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。

26、补充完善进口药品说明书安全性内容。

27、按规定变更进口药品包装标签。

28、改变进口药品注册代理机构。

29、其他

（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项

30、根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。

31、补充完善国内生产药品说明书安全性内容。

32、按规定变更国内生产药品包装标签。

33、变更国内生产药品的包装规格。

34、改变国内生产药品制剂的原料药产地。

35、变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。

36、其他

二、申报资料项目及其说明

1．药品批准证明文件及其附件的复印件：

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。

2．证明性文件：

（1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。

由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。

境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件；

（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件；

（3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。

除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。

3．修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

4．修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。

5．药学研究资料：

根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件一～三中相应的申报资料项目提供。

6．药理毒理研究资料：

根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件一～三中相应的申报资料项目提供。

7．临床试验资料：

要求进行临床试验的，应当按照附件一～三中相应的申报资料项目要求，在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。

三、申报资料项目表

注：*1．仅提供连续3个批号的样品检验报告书。

*2．提供商标查询单。

*3．提供临床使用情况报告或文献。

*4．如有修改的应当提供。

*5．仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、药品标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。

*6有关毒性药材、处于濒危状态药材的证明文件，或者有关部门要求进行替代、减去的文件、证明。

*7．仅提供连续3个批号的样品检验报告书、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

*8．按照中药、天然药物、化学药品、生物制品注册分类中已在国外上市但尚未在国内上市销售的复方制剂的相应资料要求提供。

其中药学研究部分仅提供药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、连续3个批号的样品检验报告书。

*9．同时提交新药证书原件。

*10．提供技术转让有关各方签订的转让合同，原生产企业放弃生产的应当提供相应文件原件。

*11．国家食品药品监督管理局根据评价需要另行提出要求。

*12．同时提供经审评通过的原新药申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见。

*13．提供包装厂所在国家或地区药品管理机构出具的该药品包装企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。

*14．仅提供分包装工艺、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、连续3个批号的样品检验报告书。

*15．提供进口药品分包装合同（含使用进口药品商标的授权）。

*16．仅提供分包装工艺、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

*17．提供有关管理机构同意更名的文件复印件，更名前与更名后的营业执照、《药品生产许可证》、药品生产质量管理规范认证证书等的复印件。

*18．提供有关管理机构同意药品生产企业变更生产场地的证明文件。

*19．提供新的国家药品标准或者国家食品药品监督管理局要求修改药品说明书的文件。

*20．可提供毒理研究的试验资料或者文献资料。

*21．可提供文献资料。

*22．按规定变更药品包装标签者，应提供有关规定的文件内容。

*23．仅提供药品稳定性研究的试验资料和连续3个批号的样品检验报告书。

*24．仅提供原料药的批准证明文件及其合法来源证明、制剂1个批号的检验报告书。

*25．提供境外制药厂商委托新的中国药品注册代理机构代理申报的委托文书、公证文书及其中文译本，新的中国药品注册代理机构的营业执照复印件，境外制药厂商解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及其中文译本。

“#”：见“

四、注册事项说明及有关要求”。

四、注册事项说明及有关要求

1．注册事项1，持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号，是指新药研制单位获得新药证书时不具备该新药生产条件，并且没有转让给其他药品生产企业的，在具备相应生产条件以后，申请生产该新药。

2．注册事项3，增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行：

（1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求；

（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少100对临床试验；

（3）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少60对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。

4、注册事项4，变更用法用量但不改变给药途径或者变更适用人群范围，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料，必要时应当进行临床试验。中药、天然药物应当针对主要病证，进行至少100对临床试验。

5．注册事项5，变更药品规格，应当符合以下要求：

（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。

（2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。

（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。

6．注册事项7，改变影响药品质量的生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料，并应当根据药品的特点，进行不同目的的临床试验，病例数一般不少于100对。

7、注册事项9，替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行替代或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形。

（1）申请使用已获批准的中药材代用品替代中药成方制剂中相应药材。应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。

（2）申请使用已被法定标准收载的中药材进行替代，如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察药品安全性的资料，包括毒理对比试验资料，并进行临床试验。如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供上述药学研究资料外，还应当进行相关制剂的临床等效性研究，必要时应当进行药效、毒理的对比试验。其替代药材若为毒性药材，则应当进行药效、毒理的对比试验。

（3）申请减去毒性药材的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料、药理实验资料，并进行临床试验。

（4）药学、药理、毒理及临床试验的要求如下：

药学方面：①生产工艺：药材替代或减去后药品的生产工艺应当与原工艺保持一致。②药品标准：应当针对替代药材建立专属性鉴别和含量测定。不能建立专属性鉴别或含量测定的，应提供研究资料。③稳定性试验：替代药材可能影响药品的稳定性时，应进行稳定性试验。

药理、毒理学方面：药材替代后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学和急性毒性的比较研究。减去毒性药材后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学的比较研究。

临床试验方面：应当针对主要病证，进行100对随机对照试验，以评价二者的等效性。

8、注册事项11，药品组合包装是指两种或者两种以上具有独立的适应症和用法用量的药品组成的包装。其不包括下列情形：

（1）已有相同活性成份组成的复方制剂上市的；

（2）缺乏国际公认的成熟的治疗方案作为依据的；

（3）给药途径不一致的药品；

（4）其他不符合有关规定的。

药品组合包装不单独发给药品批准文号，不设立监测期，不得使用商品名称。

申请药品组合包装还应当符合以下要求：

（1）申请生产企业应当取得《药品生产质量管理规范》认证证书，组合包装的各药品应是本生产企业生产，并已取得药品批准文号。

（2）说明书、包装标签应当根据临床前研究和临床试验结果制定，而不是其中各药品说明书的简单叠加，并应当符合药品说明书和包装标签管理的有关规定。

（3）直接接触药品的包装材料应当适用于其中各药品。

（4）标注的有效期应当与其中药品的最短有效期一致。

（5）贮藏条件应当适用于其中各药品。

（6）名称为“x/y/z组合包装”，x、y、z分别代表其中各药品的通用名称。

9、注册事项13，指根据试验资料或文献资料修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学项目，不包括对功能主治、用法用量等项目的增加或修订。

10、注册事项19，改变国内药品生产企业名称，是指国内药品生产企业经批准变更《药品生产许可证》企业名称以后，申请将其已注册药品的生产企业名称作相应变更。

11、注册事项20，国内药品生产企业内部改变药品产地，包括原址改建、异地新建。

12、注册事项25和30，是指根据国家药品标准的统一规定和国家食品药品监督管理局的专项要求，对药品说明书的某些项目进行修改，如不良反应、禁忌、注意事项等项目。除有专门规定或要求外，不包括修改适应症或功能主治、用法用量、规格等项目。

13、注册事项26和31，补充完善药品说明书的安全性内容，仅可增加不良反应、禁忌、注意事项的范围。不包括对适应症或功能主治、用法用量等项目增加使用范围。

14、注册事项27和32，按规定变更药品包装标签，是指按照药品管理的有关规定、国家药品标准或经过核准的药品说明书内容，对该药品的包装标签进行相应修改。

15、注册事项33，变更国内生产药品的包装规格应当符合以下要求：

（1）药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定。

（2）申请药品注射剂配一次性使用注射器或者输液器的包装、药品注射剂配其专用溶媒的包装的，不得另行命名，所配注射器、输液器或者溶媒必须已获准注册，且注射器、输液器的灭菌有效期或者溶媒的有效期不得短于药品的有效期。

16、注册事项23和34，改变原料药产地，是指改换或增加生产药品制剂所用原料药的生产厂。国内生产药品制剂改变原料药产地的，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。

17、申报注册事项1、5～10、12、15、20，21应当对3个批号药品进行药品注册检验。申报注册事项34，应当对1个批号药品进行药品注册检验。

附件四修订说明

根据《药品注册管理办法》修订精神，药品补充申请将按照变更的程度划分申报的程序，以简化申报，强化申请人责任，为此，根据征求意见对附件四进行了修订，修订的主要内容说明如下：

一、将原国家局审批、国家局备案两类程序修改为国家局审批、国家局备案和省局备案三类程序。

将原１8项“改变进口药品制剂所用原料药的产地”由国家局审批修改为国家局备案。

将国产药品的原21、22、23、26、27项即“根据国家药品标准或者国家局要求修改说明书、补充完善说明书安全性内容、按规定变更药品包装标签、变更包装规格、变更原料药产地、变更药品外观但不改变药品标准”的由省局审批国家局备案修改为省局备案。

修改后，简化了部分补充申请的审核程序，也使得进口药品和国产药品申报要求一致。

二、修订注册事项

１．因办法正文删除了试行标准，故删除13项“药品试行标准转为正式标准”。考虑到目前已发布大量的试行标准，药典会也有大量转正申请正在审核，故建议在实施通知中对这部分标准是否还需办理转正进行明确。

２．增加“修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代等项目”。

３．将原１０项“变更直接接触药品的包装材料或者容器”的分解为部分由国家局审批，部分由省局审批。

４．由于补充申请情形各种各样，附件四不可能罗列齐全，故增加其他项。

三、对申报资料２（３）进行了修改，由于国外对药品补充申请实行分类管理，有些补充申请当地药监部门是不出具证明文件，故原要求进口药品提交生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件不合实际，故在原条款增加“除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，可以依据当地法律法规的规定做出说明”。

四、删除申报资料８对药品实样的要求。

五、注意事项说明及有关要求删除第２条对商品名称的说明，因商品名称的管理要求已有局发文明确。

六、注意事项说明及有关要求第11条,原国内药品生产企业内部改变药品生产产地，包括原址改建、增建或异地新建，药品批准后，批准文号对应一个生产地址，因此该情形不应当包括增建情形。

七、注意事项说明及有关要求第13条删除“对药理毒理、药代动力学项目补充新的资料”，因为该项补充情形涉及多种，有些应当由国家局审批。

八、注意事项说明及有关要求第16条“改变国内生产药品制剂的原料药产地”由原“改换”修改为“改换和增加”。

药品再注册申报资料要求篇三

药品补充申请注册申报资料项目及说明

发布时间：2012-08-27

1.药品批准证明文件及其附件的复印件：

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

2.证明性文件：

（1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件。

（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。

（3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。

除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。

3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。

5.药学研究资料：

根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。

6.药理毒理研究资料：

根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。

7.临床研究资料：

要求进行临床研究的，应当按照附件1～3中相应的申报资料项目要求，在临床研究前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床研究的，可提供有关的临床研究文献。

药品再注册申报资料要求篇四

药 品 补 充 申 请 申 报 指 南

一、报sda批准的注册事项：

1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号 指新药研制单位获得新药证书时不具备该新药生产条件，并且没有转让给其他药品生产企业的，在具备相应生产条件以后，申请生产该新药。资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件，同时提交新药证书原件 2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）4.样品自检报告（3批）5.现场考察报告表 6.省所检验报告（3批）

注意事项：新药证书持有人应共同提出此项申请，即申请表中均应 填写并共同盖章

2、使用药品商品名称 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照、商标查询或注册证明

3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）注意事项：

1.药品商品名称仅适用于新化学药品、新生物制品。2.中药不允许使用商品名。3.不同规格使用一个商品名。

4.商标查询或受理注册证明的单位与申报人不一致，则需提供授权申报

人使用该商标的合同（原件），同时在申请表的申请理由中注明。5.商品名基本原则：商品名不能包含以下文字：有暗示疗效作用、有夸大或褒扬药品作用、有该药品通用名称、有生产单位名称、包含数字等。

6.新药拟使用商品名，应当由药品生产企业在申请新药注册时一并提出。

7.设立监测期的新药，在监测期内，申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名；监测期已过的药品不再批准增加商品名。8.不设立监测期的新药，自批准首家注册后，2年内申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名；超过2年不再批准增加商品名。9.新药保护期、过渡期已过的药品不再批准增加商品名。

3、增加药品新的适应症或者功能主治 只能由药品生产企业提出申请。资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照、3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）

4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）5.药理毒理研究资料 6.临床研究资料

其药理毒理研究和临床研究应当按照下列进行：

(1)增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、一般药理研究的试验资料或者文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。(2)增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，应当提供主要药效学试验资料或者文献资料，并须进行至少60对随机对照临床试验。

(3)增加新的适应症或者功能主治，国内已有同品种获准使用此适应症

者，须进行至少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。注意事项: 1.需要说明的是，法规此处未明确增加适应症但不需要延长用药周期或者增加剂量的情况。国家药审中心网站曾公布审评人员如下观点可参考：根据安全有效的评价原则，此类申请应提供主要药效学试验资料及文献资料，并进行临床研究。在未有明确要求以前，原《中(化)药新药临床研究的技术要求》规定五类新药应进行二期临床试验（试

验组不少于100例，主要病证不少于60例）的要求，可作为参考，今后如有新的要求，应当按照新的规定执行。此病例数仅为最低病例数要求，具体试验中样本量还应符合统计学要求。

2.此项申请常见问题是企业未提供临床前研究资料（即6号资料），造成注册全过程时间的延长。6号临床研究资料的申报应当按照中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中的要求，在临床研究前后分别提交所需项目资料。要求提供临床研究资料，但不需要进行临床研究的，可提供有关的临床研究文献。以上几种情况均应进行临床研究，故应提供相关临床方面资料（包括立题目的与依据、临床研究资料综述、临床研究计划与研究方案、临床研究者手册等）。3.以下情况应属于增加适应症：（1）原功能主治为中医术语描述，申请增加西医病名，如原治疗胃痛，现拟增加慢性浅表性胃炎等；（2）原为辅助治疗药，申报修订为治疗药（取消“辅助治疗”字样）；（3）扩大适应范围，如原用于治疗中风急性期治疗，拟增加用于恢复期或后遗症期的治疗；（4）扩大适应人群或增加用于特定人群，前者如增加儿童用药，后者如抗辐射药说明书中增加“用于飞行员”等。4.申请增加新的适应症的一般技术要求：应有充分的立题依据、药效学和毒理实验支持以及临床研究确证。药效学及毒理研究的一般要求：

增加适应症，须有充分可靠的药效学试验基础。用于治疗，须建立治疗性实验的动物模型，而不能用预防性实验模型；造模时间须足够长，应以公认的疗效较好的药为阳性对照药。剂量设置须有依据。通过药

效学实验，明确量效关系，并初步提出拟定临床剂量。若拟定的临床剂量或用药疗程超过了原有适应症的单次用药最大剂量或疗程，则需考虑由此带来的安全性问题，故还应进行相应的毒理研究。必要时，尚需进行动物的药代动力学研究。临床研究：

新适应症在国内外均未批准，则临床研究应按创新药的要求。若拟定的临床剂量未超过原有适应症的单次用药最大剂量，在保证安全的前题下，首先应进行剂量探索试验，从小剂量开始，设计多个剂量进行临床试验，通过剂量探索试验，筛选出临床有效剂量。然后，以此剂量，再进行扩大的临床试验，进一步验证疗效及安全性。若拟定的临床剂量超过了原有适应症的单次用药最大剂量，则还须首先进行工期临床的耐受性试验，初步确定剂量安全范围；在此范围内进行剂量探索试验，筛选出临床有效剂量；然后，再进行扩大的临床试验，进一步验证疗效及安全性。

4、变更药品规格 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照、中药品种保护情况检索报告单原件

3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）

5.药学研究资料：处方、工艺、质控（质量对比）、稳定性、包材

6.现场考察报告表 7.省所检验报告（3批）8.药品实样 注意事项：

1.仅中药增加薄膜包衣、中药各种丸剂间改变的需要提供现场考核表并进行现场考察。

2.变更含义：增加、减少、改变。改薄膜衣、素片、糖衣片按增加规格申报；糖衣改薄膜衣，规格项中应提供包薄膜衣后的片重规格。3.增加规格品种目前暂不要求提高质量标准。

4.大蜜丸与浓缩丸：因大蜜丸与浓缩丸两者工艺不同，在化学成分上具有一定差别，因此在打粉制丸的基础上增加浓缩丸不应按增加规格申报，参照注册管理办法附件一注册分类9进行申报。

5.对处方中含有马兜铃酸的药材的品种，应慎重考虑其安全性方面的隐患，在没有取得足以支持其安全性的资料时，不宜申报增加规格。6.如中保检索单的时间在国家局受理资料时已超过6个月，需重新进行中保检索，故企业应注意时间差问题。

7.药物制剂的规格，是根据药代动力学、药效动力学、机体因素及方便用药等综合因素而规定确立的，是客观的、科学的，而非主观的、随意的。在没有充分理论依据及临床试验支持的基础上，不应随意改变。因此申请变更制剂规格应有科学、合理的依据。另外，在单纯变更规格的补充申请中不应对已批准的用法用量及适应症进行改变，如须改变用法用量及适应症应同时提出进行临床研究申请，待批准临床

研究后，进行规范的随机对照的临床试验，当其结果能够表明安全有效性后，方能批准上市。目前申报资料中常见以下几种情况，难以获得批准：

（1）规格过大，超过一次用量：

注射液（大输液及小针剂）、粉针剂其规格应符合国家药品管理当局核准的说明书中一次给药剂量，但有些研制单位开发时未注意此问题，如某药一次用量为1g，原有规格为100ml:1g，但申报规格为200ml:2g，此规格无法一次应用，分次使用会带来剂量不准或者药品质量可能发生改变等问题。（2）规格过小，小于一次用量：

增加规格的输液品种，其规格不应小于国家药品管理当局核准的说明书中规定的用法用量中一次给药量，规格小于一次给药量药物剂量不够难以发挥疗效或者增加污染的机率。如某药用量为儿童10mg/kg/次，原规格为250ml:0.1g，现申报增加50ml:20mg规格，此用量已低于新生儿治疗所需剂量，无法应用，如多瓶连续使用会使污染几率增加。

（3）以临床非规范用药方法作为增加规格的依据：

增加规格的品种，应以国家药品管理当局核准的说明书中对用法用量的规定为依据，如用法用量发生改变，一般需进行相应的药理、毒理、药代及临床研究，而不能按简单的增加规格品种申报。如某抗生素类药，说明书中用法用量为一次1g，每6小时一次，但研制单位申报规格为2g／支，每12小时一次，理由为某些临床单位在临床应用时

按每次2g给药，每日二次，而从此类药物药代特点分析，因其半衰期短，由四次给药改为二次给药难以维持药效，临床虽有单位在应用，但属不规范用药，该用法用量未经临床研究证明其安全和有效，不能作为增加规格的依据。（4）药物浓度改变

增加规格的输液品种，如药物浓度发生改变，有可能影响到品种的安全有效性。原则上，已有国家标准药品申请增加规格，药物浓度应保持与原规格产品一致。

（5）部分增加规格申请是为了小儿服用方便，故改为较小规格包装。值得注意的是，很多这类申请的品种，其原规格的标准和说明书中并未推荐可以用于儿童，其改为小规格后说明书增加了儿童的用法用量，如果未有临床研究资料的支持是不妥的。儿童因为其疾病的特点及对药物的反应均可能与成人不同，其用药有其特殊的规律性。一般来讲，原说明书中无儿童用法用量者，多无儿童用药的研究数据，因此不能在未进行临床研究的情况下推荐儿童应用。

5、变更药品处方中已有药用要求的辅料 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）* 4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）*

5.药学研究资料：处方、工艺、质控（质量对比）、稳定性、包材 6.省所检验报告（3批）7.药品实样

*项指如有修改的应当提供 注意事项: 药品注册申报时应提供的辅料相关资料：

1.药品注册申报资料中应提供所使用辅料的合法来源、质量标准等相关资料。如国产辅料可提供批准生产的证明文件、购买发票、执行的质量标准、生产单位出厂检验报告或申报单位自检报告。进口辅料应提供《进口药品注册证》、质量标准、口岸药检所检验报告或生产企业自检报告。对于目前国内尚无药用规格的着色剂、矫味剂，口服制剂中可使用符合食用要求的食品添加剂。

2.制定内控标准的辅料，应提供原质量标准、制定的内控标准、制定依据、检验报告书。内控标准的制定应本着使用安全，质量可控的原则。

3.在制剂处方筛选资料中应明确各辅料的作用，说明选用及用量依据。辅料的选用应符合剂型对辅料的一般要求，并应注意有关配伍禁忌等方面的问题。对非常规使用的辅料，更应详细说明选用及用量依据，并提供相关的试验资料及文献资料。

4.辅料若改变给药途径或用量超过常规用量，应提供安全性方面的试验资料及文献资料，证明在此途径或用量下使用的安全性。5.制剂中一般不应使用有药理活性的辅料。如使用有一定药理活性的

辅料，应明确其显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。6.对于需按新辅料申报注册的辅料品种，应按照有关新辅料注册的要求申请注册，提供相应的申报资料。

6、修改药品生产工艺 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）

5.药学研究资料：处方、工艺、质控（质量对比）、稳定性、包材 6.药理毒理研究资料(#)7.临床研究资料(#)8.现场考察报告表 9.省所检验报告（3批）10.药品实样 注意事项：

1.#项说明:改变药品生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变，中药、生物制品必要时应当提供药效、急性毒性试验的对比试验资料，根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床试验。如果工艺的改变足以导致药用物质基础的改变,应参照附件一注册分类10进行申报。

2..从《药品注册管理办法》及注册司2003年2月8日在网上有关此问题的答疑中，可以理解为：所谓工艺有无质的改变，其实质是看其所发生的改变是否引起药物所含的成分发生较大的改变，或是引起药物中成分在体内的吸收、利用等的较大改变。国家药审中心网站曾公布审评人员如下观点可参考：要判断药物所含成分是否发生较大的改变，主要与提取、浓缩、成型等工艺有关，而是否引起药物中成分在体内的吸收、利用等的改变，则主要与药物所用辅料和剂型有关。同时还应根据临床适应症、药物本身的含成分等综合分析。因此，研制者应尽可能多地提供能够说明“有无质的改变”的研究资料，有助于技术审评人员判断。技术审评人员在判断一个品种工艺是否有质的改变时，是采用综合审评会的方式，即大家根据上述基本因素综合考虑，而并非只考虑药学或临床的因素。

3.注意需进行临床研究的申请应提供临床前的必要资料，避免因为不必要的补充延长注册申请的时间。

7、修改药品注册标准 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）* 4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）* 5.药学研究资料：仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、药品

标准草案及起草说明和连续3批样品自检报告 6.省所检验报告（3批）*项指如有修改的应当提供

8、变更药品有效期 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）

5.药学研究资料：仅提供药品稳定性研究的试验资料和连续3批样品自检报告 注意事项：

1.一般情况下，有效期的确定以中试以上规模样品为研究对象，以上市包装条件下的室温稳定性试验结果为依据，加速试验结果仅作为参考。

2.稳定性研究可采用不同的手段，以达到了解药物本身的稳定性、选择合适的包装和贮存条件的目的。稳定性研究的项目应能够充分反应产品的质量，如果质量标准能够基本控制药品质量，可采用质量标准中的指标进行考察。但有些标准如部颁标准中有些品种的检测指标过于简单，定性指标多，定量指标少，在较早的一些标准中甚至无定量检测指标，以这样的质量标准为依据进行稳定性考察，难以反应产品的真实稳定性，无法作为延长有效期申请的依据。故申请延长有效期 的单位，应根据不同品种质量标准的实际情况，对质量标准作必要的完善，以较完善的质量考察指标进行稳定性研究，根据实际情况确定有效期。如复方制剂可考虑在质量标准以外，增加其他含测指标以尽可能在现有技术条件下全面考察样品的稳定性，大类成分的含测、浸出物量、特定条件下某一波长处的吸收值、生物活性检查等等都是可以考虑的方法，这些方法可以不列入质量标准，但可以在一定程度上反映样品的稳定性。

3.稳定性研究中的常见问题有：缺零月数据、缺试验用样品的包装条件、考察指标不全、含测指标或方法改变后不重新考察稳定性等等。研究资料中应明确样品的批号、批量、来源（是否为生产单位生产）、包装和试验条件。一般提供三批至少各6个月的加速和长期留样试验资料,包装应采用拟上市包装，考察项目应结合产品特性设置，全面且合理；方法尽可能采用质量标准验证过的方法；结果描述应准确、量化，凡可测得具体数据的项目须提供数据而不能简单以“符合规定”字样代替，并附相关的图谱；结论应客观、明确。

9、变更直接接触药品的包装材料或者容器 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照、包材证 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）* 4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）*

5.药学研究资料：仅提供药品稳定性研究的试验资料和连续3批样品自检报告、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 6.省所检验报告（3批）7.样品实样

*项指如有修改的应当提供 注意事项：

1.目前申请将原采用玻璃输液瓶包装的注射液改为聚丙烯塑料瓶或多层共挤塑料袋包装的情况逐渐增多。对输液品种由玻璃瓶装改为塑料瓶或软袋包装的，该包材尚未批准注册的，应提供国家局的注册受理通知单。

2.改用塑料瓶或多层共挤塑料袋包装所提供的稳定性申报资料中多仅仅按照药典要求进行有限研究。个别申报单位甚至认为此种情况的稳定性研究与采用玻璃瓶等不可透过性包装的制剂要求相同，在研究中仍采用rh60％等条件进行。中国药典2000版和2005版征求意见稿中，对于采用半透性容器包装的药品规定如下：对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻剂等，应在相对湿度20％rh±5％rh的条件进行试验。在fda的药物稳定性指导原则中，对采用半透性容器包装的药品的稳定性研究的技术要求进行了详细地描述，可以作为研发的参考，现简略摘要如下：对于包装在半透过性容器包装内的以水为溶剂的药物制剂产品除了对其物理、化学、生物学和微生物学稳定性进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行评价。这种评价可以将其置于较低的相对湿度的条件下

进行。保存在半透过性容器包装内的以水为溶剂的药物制剂产品应该能够经受住低湿度环境。其他类似的情况，如采用非水性溶剂的制剂产品也可以按类似原理研究开发并申请注册。推荐的试验条件如下： 加速：40℃±2℃／15％rh土5％ 中等：30℃±2℃／40％rh土5％ 长期：25℃±2℃／40％rh土5％

如果长期试验在25℃±2℃／40％rh土5％条件下进行，并且在加速试验的6个月中发生了除水分减失以外的“显著变化”，应进行中等条件下的附加试验。

对于包装在半透过性容器包装内的药物产品在经过25℃／40％rh条件下平衡放置3个月后，与其初始值发生5％的水分减失被认为是显著变化。然而，对于小容量的容器(1m1或更小)或单位剂量产品，如经过验证，经过25℃／40％rh条件下平衡放置3个月后，5％的水分减失也是可以接受的。

10、新药技术转让

新药技术转让，是指新药证书的持有者，将新药生产技术转给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为。对转让方的规定：

1.监测期内的药品，不得进行新药技术转让 2.是新药证书的持有者，不得是受让者再转让

已获得药品批准文号的，申请新药技术转让时,应当同时提出注销原

药品批准文号的申请

3.应当与受让方签定技术转让合同 4.将技术及资料全部转让给受让方 5.指导受让方试制出质量合格的产品

6.多个单位联合研制的新药，需由联合署名单位共同提出 7.一次性转让给一个药品生产企业

由于特殊原因，接受技术转让的药品生产企业不能生产的，新药证书持有者可以持原受让方放弃生产该药品的合同等有关证明文件，将新药技术再转让一次。国家药品监督管理局应当按照规定注销原受让方该品种的药品批准文号。

对受让方（药品生产企业）的规定：

1.取得《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书 2.受转让的新药应当与受让方《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书中载明的生产范围一致 3.试制的3批样品，经检验合格 4.受让方不得对该技术进行再次转让 资料要求: 1.药品批准证明文件及其附件的复印件，同时提交新药证书原件 2.证明性文件（受让方）：gmp证书、生产许可证、营业执照、受让方与

转出方的合同原件（原企业放弃生产声明）、原料药合法来源证明 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）

4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）5.临床研究资料（根据需要进行）6.受让方的样品自检报告（3批）7.现场考察报告表 8.省所检验报告（3批）9.药品实样 注意事项：

1.新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产

剂型的，可接受新药技术转让，需以立项批复文件进行证明，且药品生产许可证必须具备相应的剂型范围。

2.不设立监测期的新药，自批准首家注册后，2年内可以申请办理同品

种新药技术转让；试行标准转正后，拟生产该品种的药品生产企业可以

按已有国家标准药品申请注册，各省级药品监督管理局不再受理同品种

新药技术转让的申请。

3.设立监测期的新药，在监测期内不得进行新药技术转让；监测期过后，拟生产该品种的药品生产企业可以按已有国家标准药品申请注册，各省级药品监督管理局不再受理同品种新药技术转让的申请。但是在监测期内仅有独家获得生产注册的，可以进行新药技术转让。

4.在保护期或者过渡期内的新药仍可以申请技术转让；保护期或者过渡期已过的药品，拟生产该品种的药品生产企业可以按已有国家标准药品申请注册，各省级药品监督管理局不再受理同品种新药技术转让的申请。

11、新药试行标准转为正式标准 资料要求: 1.药品批准证明文件及其附件的复印件（同时提供经审评通过的原新药

申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见）2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）* 4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）* 5.药学研究资料（#）6.样品实样

*项指如有修改的应当提供

#项药学研究资料部分应提供下列资料（国家另有规定的除外)：(1)申请转正的药品标准及其修订说明（含与国外药品标准对比表）。(2)对原药品注册批件中审批意见的改进情况及说明。

(3)生产总批次及部分产品全检数据(一般每年统计不少于连续批号10批结果)。

(4)标准试行两年内产品质量稳定性情况及有效期的确定。

注意事项：

1.不管是生产批次不够或其它原因，要严格按《办法》的规定，试行标准到期前三个月提出转正申请，具体情况可在申请表中的申请理由项中注明,逾期未申请的，国家药品监督管理局按照《药品管理法实施条例》第三十二条的规定，撤销该试行标准和依据该试行标准生产药品的批准文号。

2.目前存在逾期提出转正申请的现象，企业应在申请理由中注明逾期转正的理由。

15、进口药品在中国国内分包装

指药品已在境外完成最终制剂过程，在境内由大包装改为小包装，或者对已完成内包装的药品进行外包装，放置说明书、粘贴标签等。资料要求: 1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照、进口药品分包装合

同（含使用进口药品商标的授权）

3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）

5.药学研究资料：仅提供分包装工艺、直接接触药品的包装材料和容器 的选择依据及质量标准

6.样品实样

其它:集团内品种调整

参照国药监注[2002]14号文《关于集团内生产企业进行药品品种调整有关事宜的通知》的要求进行。原文件中所附《集团品种调整表》作废,填写《药品补充申请表》代替。资料要求：

1.集团内部品种调整具体工作方案（包括药品生产企业双方的生产工艺技术、质量管理方法的调整方式，产品质量责任的承担等。集团及企业双方均需签字盖章）。

2.生产企业改制和资产重组相关证明文件、集团登记证及集团章程。3.集团及药品生产企业双方营业执照、生产许可证、gmp证书。4.调整双方分属不同省份的，由调入方省局负责审核上报，同时附调出方省局意见。

5.省局对调入方企业的现场考察报告(现场考察报告表)。6.省所对调入方企业的检验报告（3批）。7.调入方企业的自检检验报告（3批）。8.原药品生产批件复印件。9.质量标准、使用说明书。10.新包装标签设计样稿。

11.中药品种需提供中保查询单原件或中保证书复印件。12.市局审查意见。

注意事项： 1.一品种一报。

2.申请表的填写：调出方：填19项原生产企业名称项。调入方：填机构1。集团公司：填机构2。上述三家机构均需加盖公章、法定代表人签字、日期。

3.参加中成药地方标准整顿、化学药品再评价、中药保健药品整顿、中药注射剂及其它实行特殊管理的药品，在未完成整顿、评价等工作前不能进行生产企业的调整。

4.高时效，方便企业，国家局对集团内品种调整的要求进行了调整，如下：食药监注函[2003]74号文《关于药品变更生产企业名称和变更生产场地审批事宜的通知》，鉴于集团内生产企业药品品种调整的申请涉及的品种可能较多，样品的检验时间较长，省级药品监督管理局在收到申请人提出集团内药品品种调整的申请后，可以在进行现场考核和样品检验的同时，先行提出审核意见，连同其他相关资料报国家食品药品监督管理局。符合规定的，国家食品药品监督管理局以《药品补充申请批件》的形式批复同意调整，并将该批件发至省级药品监督管理局。省级药品监督管理局根据现场考核和三批样品检验报告书的意见，决定申请人生产的药品能否出厂销售。申请人应当确保药品的质量，并对调整后

生产的药品进行稳定性考察，以进一步确定药品的有效期。5.将省内药品生产企业的品种进行集团内品种调整到省外药品生产企业生产的，企业除提交申请报告外，尚需提供资料1、2、3、12。

6.属化学新药的药品如准备集团内品种调整，按新药技术转让进行办理，不能按集团内品种调整进行办理。

其它:试生产转正式生产

原批准为试生产的药品，仍按原规定的时间和要求办理转正手续。（国药监注[2002]437号）资料要求：

1.对国家药监局新药批件中所提意见的答复。

2.试生产连续10个批号以上的产品的全检数据及质量分析报告，试产期内生产未满10批者应说明原因。

3.试生产期内对原报批产品稳定性考察数据（一般不得少于2年）；试生产产品稳定性考察数据（一般不少于1.5年）。4.产品有效期的确定及其依据。

5.试生产期间省所抽检的全检数据及质量分析报告（一般不少于6批）。

6.质量标准执行情况的说明。质量标准草案如有修改，应附试验及文献依据。

7.近期连续3个批号的样品及其检验报告。8.ⅳ期临床试验总结资料。

9.使用说明书样稿及其修改的意见和依据。10.包装及标签的设计样稿。11.原批件及其附件的复印件。

12、所报资料均须按以上资料顺序号码编号，统一使用a4幅面纸张。申请表报送一式5份，其它资料报送一式4份。

其它:中保品种终止保护后恢复被中止品种批准文号

国食药监注[2003]142号文《关于中药保护品种终止保护后恢复被中止品种批准文号有关问题的通知》要求，企业申请恢复原被中止的药品批准文号，其程序、时限参照《药品注册管理办法》中补充申请办理。资料要求：

（一）证明文件：

1.《药品生产许可证》、《营业执照》、《药品gmp证书》； 2.中止该品种批准文号文件； 3.终止该品种保护文件； 4.原该药品生产批件复印件； 5.原企业更名的须报送企业更名文件；

6.国家中药品种保护审评委员会出具的该品种没有其他企业续保的证明文件。

（二）技术资料：

7.省级药品监督管理局对该药品生产企业生产本剂型的现场考核报告(现场考察报告表)；

8.该药品生产企业连续生产的三批样品，按现行质量标准的自检报告和省级药品检验所对该三批样品的检验报告；

9.该品种质量标准和使用说明书； 10.拟采用包装、标签设计样稿。

其它:审评过程中的药品注册申请需变更的事项（指非技术性资料，如：申请人机构更名、变更联系方式、增加或改变商品名、变更注册地址(不改变生产地址)等），或其他报sda审批的补充申请事项参照各补充申请事项下的资料要求申报。

二、省局审批、报sda备案的注册事项：

17、变更国内药品生产企业名称

是指国内的药品生产企业经批准变更企业名称以后，申请将所生产的已注册药品的企业名称进行相应变更。资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件（更名前后）：gmp证书、生产许可证、营业执照、管理机构同意更名的文件、药品权属证明文件 3.药品说明书、包装标签修订比较说明（见样稿）4.市局审查意见 注意事项：

1.厂外车间被批准独立为药品生产企业后，原在该车间合法生产的品种，在品种产权明晰的前提下，仍然在该车间生产的，可按变更药品生产企业名称的补充申请办理品种划转手续；如需返回原企业生产 的，且该药品生产企业具有与划转品种相匹配的生产条件，则按变更药品生产场地的补充申请办理品种划转手续；如该药品生产企业不具有与划转品种相匹配的生产条件，则不能进行该品种的划转。（食药监注函[2003]56号）

2.药品权属证明文件：企业如因改制、资产重组等涉及产权变化而更名的，则需提供涉及药品产权归属问题的相关协议；如企业仅为简单的更名，无任何产权的变化，更名前后的企业亦应出具证明并作出承担法律后果的承诺，加盖公章，法人签名具日期。

3.药品说明书、包装标签样稿毋需提供，只需提供详细修订说明，见样稿。

关于药品包装标签、说明书的修订说明

我公司生产的*****等**个品种的包装标签、说明书样稿，此次申报除企业名称变更为“********”外（如有其他修订详细列出），其他与统一换发药品批准文号时在市局备案实样均一致。如擅自变更包装标签、说明书样稿，违反23号令的有关要求，后果由企业自负。**********（企业名称）（盖章）年 月 日

4.申请表的填写：所有品种填入一个申请表，第4-18项如下填写： 第4项药品通用名称：*******（填一个品种名称）等*个品种*个规格（见附表）； 第9项剂型：见附表； 第10项规格：见附表；

第14项药品批准文号：见附表 第17项药品标准：见附表

第5、6、7、11、12、13、15、18项可酌情填或不填，如填，同上：见附表。将见附表的项目设计成一个word表格，将每个品种的相关信息一一填入，该表格作为申请表的附表，与申请表合并一起盖齐缝章。

18、国内药品生产企业内部变更药品生产场地 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照、管理机构同意生产车间异地建设的证明文件

3.药品说明书、包装标签修订说明（参照第17项）4.现场考察报告表 5.样品自检报告（3批）6.省所检验报告（3批）7.样品实样 注意事项：

1.企业内部变更生产场地系指药品在该企业与其厂外车间或其分厂之间的品种调整,包括异地改建。如企业实际生产地址未变迁，仅门牌号重新编排，按此项申请进行申报，需提供地名委员会或公安机关出具的证明性材料。

2.为方便企业，此项申请按剂型进行变更，即一个剂型填写一份申请表，申请表的填写参照17项变更企业名称，剂型项填所变更的剂型（丸剂按蜜丸、水丸、浓缩丸、水蜜丸分别填），省局根据企业该剂型的生产条件和状况，现场封取1－2个品种，经省所检验合格后，将该剂型的所有品种变更到新生产场地进行生产。

19、根据国家药品标准或国家局要求修改药品说明书 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照、新国家药品标准或国家局要求修改说明书的文件

3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）5.市局审查意见

20、补充完善药品说明书的安全性内容 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）

5.药理毒理研究资料 ：可提供毒理研究的试验资料或文献资料

6.临床研究资料 ：可提供文献资料 7.市局审查意见

21、修改药品包装标签式样 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）4.市局审查意见

22、变更国内生产药品的包装规格 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）5.市局审查意见 6.药品实样 注意事项：

1.包装规格系指最小销售单元。

2.按规格或按包装规格申报，关键看标准中对规格的定义，如标准中对规格作出定义，进行相应的改变，按变更规格申报，标准中无规格

项，对装量的改变，按包装规格申报。

3.标准中对制成量和服用量已做规定的丸剂品种，装量的变化按变更包装规格办理。

4.变更包装规格，不能仅在申请理由中注明“市场需求”字样，应从用法用量、用药周期等方面进行全面阐述，理由充分的，省局给予审批，对不符合用法用量或用药周期的，省局不予审批。

23、改变国内生产药品制剂的原料药产地 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）* 4.原料药的合法性文件：批准文号、gmp证书、生产许可证、营业执照、发票、检验报告、合同及其公证证明 5.样品自检报告（1批）6.省所检验报告（1批）7.样品实样

*项指如有修改的应当提供

24、改变药品外观，但不改变药品标准的 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.证明性文件：gmp证书、生产许可证、营业执照 3.修订的药品说明书样稿（附详细修订比较说明）* 4.修订的药品包装标签样稿（附详细修订比较说明）* 5.药学研究资料：处方、工艺、质控、稳定性、包材 6.样品实样

*项指如有修改的应当提供

25、改变进口药品注册代理机构 资料要求：

1.药品批准证明文件及其附件的复印件

2.提供境外制药厂商委托新的中国代理机构代理申报的委托文书、公证文书及其中文译本，中国代理机构的营业执照复印件，原代理机构同意放弃代理的文件或者有效证明文件。

三、共性问题说明：

1.所有补充申请事项均需提供gmp证书，但有两种情形可暂不提供：（1）

尚未通过gmp认证的固体制剂，2004年6月30日前可暂不提供gmp证书；（2）新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，可暂不提供gmp证书，需以立项批复文件进行证明，且药品生产许可证必须具备相应的剂型范围。但按《药品管理法实施条例》第六条规定，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正

式生产之日起30日内，向药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。

2.补充申请中资料1：药品批准证明文件附换发药品批准文号的文件，涉及新药的还应附新药批件。

3.尚未换发批准文号的药品，除集团内进行品种调整外，其他申请暂不办理。

4.一份申请表中可同时填报多项申请事项，但应注意：报sda审批的与报sda备案的应分开；需进行技术审评、审评时限较长的补充申请，宜与属行政审批、审批时限较短事项分开，另行申报，以加快审批速度；报药典会的（标准转正与部分修改注册标准）与审评中心的应分开，其他补充申请应另行申报。

5.药品包装标签、说明书与质量标准需提供电子文本，应根据国家药品监督管理局第23号令(《药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）》)、《关于下发“药品说明书规范细则（暂行）”的通知》、《关于印发<药品包装、标签规范细则（暂行）>的通知》、《关于做好统一换发药品批准文号工作的补充通知》等文件要求设计包装、标签样稿。标签包括内包装标签与外包装标签，其内容不得超过使用说明书所限定的内容，并且文字表达应与说明书一致，采用黑白样稿、用word格式编辑，最好不要添加图片等不可编辑性的东西。说明内、外包装材料的名称。

6.当申报生产的品种通过技术审评后，审评中心会将该品种的质量标准/说明书返回申报单位，需申报单位再次审核并校对。然部分申报

单位为追求速度，不仔细审核，导致出现文字错误、遗漏内容、数字不准等情况，个别情况出现批准的质量标准操作困难等后果，甚至把申报单位名称打错的现象，不得不重新进行申请修改，即影响进度又增加工作量。

希望申报人把核对过程理解为对质量标准/说明书进行审核和校对的过程，认真审核质量标准的可行性和说明书的正确性等，有意见及时提出并附相关支持材料，确保审评速度和工作的顺利进行。7.补充申请表的填写：按照填表说明进行填写，上报资料中普遍存在以下问题需注意：第14项药品批准文号有效期截至日期必填，上报申请表中往往不填；相关情况栏第20～23项必填；第30～32项应详细对比填写；第36项申请机构、法人代表、日期必手签，法人代表不允许盖印章；申请表与附表盖齐缝章；申请表中所留联系电话经常是空号或已变更，请填写准确联系电话，以便联系。

8.补充申请下列资料应当同时提交电子版文件：补充申请的新的药品标准、说明书及包装标签样稿、药品补充申请表。

四、经市局审核上报的补充申请事项： 第17项：变更国内药品生产企业名称

第19项：根据国家药品标准或者国家药品监督管理局的要求修改药品说明书

第20项：补充完善药品说明书的安全性内容 第21项：修改药品包装标签式样

第22项：变更国内生产药品的包装规格

流程：申请人提出申请 市药监局受理，出具审核意见（10日）省药监局审批（20日）报sda备案（20日）无异议申请人执 行批件批复

五、申报资料要求： 报sda审批的注册事项：

资料报送2+1套，即2套为完整的，其中一套必须是原件。+1套指只报送每项注册申请中要求的资料1与2。申请表4份，现场考察表4份，省所检验报告3份（2份必须是原件）。报sda备案的注册事项：

资料报送1套，必须是原件。申请表3份，现场考核表2份，审查意见表1份（市局从省局网站上下载），省所检验报告1份原件。

以下补充申请事项需要省局进行现场考察、抽样

注册事项1、6、10和

18、中药增加薄膜包衣、中药各种丸剂间改变、其他：集团内品种调整、中保品种终止保护后申请恢复被中止品种文号、新建生产线等。

以下补充申请事项需要药品检验所进行样品检验

注册事项1、4～7、9、10、18和

23、其他：集团内品种调整、中保品种终止保护后申请恢复被中止品种文号等。