原料药gmp认证(4篇)

原料药gmp认证篇二

原料药xx生产管理和质量管理内审报告

一.企业概况

浙江xxxxxx药业有限公司始建于xxx年，注册资金xxx万元，是原料药xxxxxx的生产场所。位于浙江省xxxx号，公司东面xxx，南面xxx，西面xxx，北面xxx。企业占地xxx平方米，建筑面积xxx平方米，厂区布局合理，人流、物流通道分开。主要生产、销售关键中间体、合成api。预计总投资为xx个亿，现已投入约xxx亿元完成一期建设，二期建设基本完成，已有xxx幢车间建成，相应的基础配套设施及公用工程包括给排水系统、循环水系统、纯化水系统、供热系统、供电系统、污水处理系统、罐区、仓库等均已建成。现有公用工程能力可满足原料药xxxxxx项目的需要。

二.原料药xxxxxx的gmp实施情况：

原料药xxxxxx是已有xxx药典标准的化学药品，公司于xxx年开始研发原料药xxxxxx，xxx年下半年进行了xx批中试试产，xxx年上半年进行了三个批次的工艺验证。xxxx年上半年验证之后进行了xxx个批次的生产。

qa于xxx年xx月组织各部门负责人对照gmp条例和检查细则对公司的硬件和软件进行了全面自检，下面就人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理等方面的自检情况汇报如下：

（一）机构和人员

公司实行总经理负责制，总经理对产品质量负全部责任，质量副总经理协助总经理工作。公司高级管理人员均为大专以上学历，部门关键岗位负责人也均为大专以上学历，生产和质量管理部门负责人也均为大专以上学历，长期从事药品生产管理和质量管理，具有丰富的工作经验和管理能力。

涉及原料药xxxxxx的生产和质量管理人员为xxx人。主要岗位人员的教育、经历简况如下：

1． 公司总经理、法人代表：xxx，xxx年毕业于浙江xxx，从事医药化工生产、质量管理xx年，熟悉gmp标准并能够按gmp要求组织生产和质量管理。

2． 质量副总：xxx，工程师，大专，xxx年毕业于xxx，从事药品生产和质量管理工作xx年，熟悉药品生产和质量管理的相关法律法规要求以及gmp规范要求，有丰富的质量管理经验；

3． qa经理：xxx，助理工程师，大学本科，xxx年毕业于xxx专业，从事药品开发、生产和质量管理xx年，分管质量管理和gmp体系建立、实施近xx年，熟悉gmp规范要求，有丰富的组织、管理经验；

4． 生产副总：xxx，助理工程师，xxx年毕业于浙江xxx专业，从事医药生产、技术管理xx年，有丰富的经验，能够按gmp要求组织生产管理；

5． qc经理：xxx，助理工程师，大学本科，xxx年毕业于浙江xxx学院，从事检验和检测工作xx年，有丰富的药品检验经验；

6． 供应部副经理：xxx，大专，xxx年xx专业，从事采购xx年，有丰富的原料采购经验；

7． 工程部经理：xxx，大专，浙江xxx，从事药品生产设备安装、维护和管理等xx年，积累了丰富的设备、设施管理经验。

8． 物流中心负责人：xxxx，高中，xxx中学，从事药品物料管理等xxx年，积累了丰富的物料管理经验。

9． 车间主任：

原料药xxxxxx生产车间主任：xxx，xxx年毕业于浙江xx专业，从事药品研发、生产管理xxx年，有药厂技术、工艺、生产管理的丰富经历和gmp相关知识和意识。

10． 质量检验（qc）：人员配备xxx名，其中中专及以上学历的为xxx名，占qc全体人员的xxx%，全部人员均经过gmp知识培训和专业知识培训，并已经药检部门培训获得相应的资格证书；

11． 质量保证（qa）：人员配备xxx人，其中大专以上学历xxx名，全部人员经过gmp质量培训。

12． 职责：公司所有相关质量岗位，均规定其职责，各岗位按规定履行职责。

13． 培训：公司自xx年建立质量体系以来，所有相关人员由公司办根据不同对象分别制订培训计划，培训教育已成为制度化、规模化，并且每年都对员工进行了考核和评价，同时根据需要动态补充，定期对所有人员进行gmp知识的培训，增强全公司员工的gmp意识。经常性的派员参加各级药品管理机构举办的各类培训，吸收新的知识，不断提高自身能力。

（二）厂房和设施

我公司原料药xxxxxx的生产厂房设施是按gmp要求组织设计、施工、生产 区的周围环境、场地、空气、水质均符合药品生产要求。

1.厂房条件：

xxxxxx产品生产位于xx车间（工厂编号），xx车间在厂区东北地段，该车间总面积约3278平方米，车间设备已完成安装、运行及性能确认。xxxxxx产品年生产能力为1～2t/年。

公共布局：厂内布局，厂区各生活、生产、辅助等系统区域功能清晰，行政与检测为同楼不同层，不会产生相互的影响，生产区内的能源、动力单独设置，由工程部负责专门管理。生产区内周围绿化，基本达到地面无露土的要求，生产区内路面均为水泥路面，平整，不积水，少起尘，废弃物和垃圾每天清理，生产区内有效避免蚊蝇的滋生。

仓贮：已建设完成的仓库总面积达到8000多m2。其中溶剂罐区面积1805m2（南北长95m，东西宽19m）。综合仓库一幢，4543.5m2，共有三楼，主要放置固体原料、中间体、成品、包装材料。成品仓库有退货区和不合格区。原料库、成品库均设置了不合格品区。甲类物品库三幢，总面积2088.5m2，用于存放液体物料和剧毒品等原料。

各库区有防虫、防鼠、通风设施，库内设垫板，空间宽敞明亮，货位整齐，分类堆放，并对各库区环境进行监测记录。

成品仓库配置空调系统，具备温控、除湿功能，并对环境进行监测和记录，能满足贮存条件。

检测中心（qc）：设在办公楼一至三楼，六楼（微生物实验室），与生产区严格分开，总面积约1400m2，分别配有仪器室、化测室和留样室等。精密仪器均配备有防静电、震动、潮湿和突然断电影响的设施。

2.公共设施：

纯化水系统为二级反渗透系统，是由杭州美亚水处理科技有限公司制造，产水量为10t/h，本系统所用原水为市政饮用水，符合国家饮用水标准。原水通过原水增压装置送入机械过滤器，机械过滤器除去水中的机械杂质、悬浮物及部分有机物；在原水增压装置和机械过滤器之间设置了絮凝剂计量泵，絮凝剂计量泵将一定浓度的絮凝剂注入管道，在管道内与原水混合反应后，进入机械过滤器，提高机械过滤器的过滤效果；机械过滤器的产水经管道进入活性炭过滤器，活性炭过滤器吸附水中的有机物和余氯，并确保活性炭过滤器出水合格，进入反渗透装置；在活性 炭过滤器和反渗透装置之间设置了阻垢剂计量泵，将一定浓度的阻垢剂注入，延长反渗透膜的寿命，反渗透产水进入纯化水罐经巴氏消毒后由纯化水增压装置输送到使用点。纯化水水质电导率符合ep药典，usp药典标准其它指标符合中国药典2010版要求。

除污水站化验室外，已建有综合化验室，配有液相色谱仪xxx台，气相色谱仪xx台以及红外色谱仪、紫外分光光度计、原子吸收仪、旋光仪、熔点仪、恒温恒湿培养箱、烘箱、滴定仪等设备。

给排水系统：工业新鲜水和生活用水由临海川南工业园区自来水管网直接供给，水源接自杜桥水厂，供水压力>0.3mpa。排水采取清污分流制，清下水暗管收集后，就近排入雨水井。生产废水经厂内污水处理站预处理达到二级排放标准后纳入园区污水管网，最终排入台州湾。

通讯及火灾报警系统：每个车间配防爆对讲机；车间、甲类危险品库配烟感、温感报警器；厂区配报警联络系统。

消防系统：现有消防泵，配两台大泵（流量q为180 m3/h）和两台小泵（流量q为60 m3/h），以及一个500 m3的消防水池。

供热系统：由园区热电厂集中供热，供汽压力0.8mpa。

废水预处理系统：建有处理能力为1000 m3/h的污水处理系统。

废气预处理系统：建有3套处理能力均为60000m3/h的废气处理系统。

循环冷却水系统：各车间独立配置、独立控制，其中三、四车间蓄水量100 m3，计划用量600 m3/h，九、十车间蓄水量150 m3，计划用量1200 m3/h，一、二车间蓄水量100 m3，计划用量600 m3/h，五车间蓄水量80 m3，计划用量300 m3/h，十二车间南面冷却水池蓄水量150 m3，计划用量1400 m3/h。

供电系统：由10kv双回路供电，厂内设10kv变电所一座，1250kva变压器两台。

冷冻系统：一车间配一台制冷量为45万大卡冷冻机；三车间、四车间配一台制冷量为40万大卡冷冻机；十车间配一台制冷量为45万大卡冷冻机和一台制冷量为50万大卡冷冻机；十二车间配一台制冷量为30万大卡冷冻机和一台制冷量为60万大卡冷冻机。

空调：hvac系统是由一台送风量为6000多m3/h，空气经处理装置（冷、热）、空气输送和分配部分等组成一个完整的系统。对空气进行冷却和加热处理。该系统 从吸入新风开始，分为初、中、高三级过滤，确保净化室内空气的质量。粉碎间、混合间的气体通过中效过滤处理后排至室外。

（三）设备

公司qc主要检测器具（仪器）xx台/套，其中主要大型分析仪器有高效液相色谱仪xxx台，旋光仪1台，气相色谱仪6台，马尔文粒度仪1台，原子吸收仪1台，水分测定仪1台，红外光谱仪1台等；

原料药xxxxxx生产车间设备52台/套，计量器具200多件，生产车间设备、设施以及容器等的日常使用、清洗由车间负责，定期的维修和保养由工程部负责，验证由qa组织，确保设备能力满足生产要求；

计量和检测设施的管理，车间配备计量员，对生产车间领用器具进行检查，工程部计量室对计量器具进行定期检查以及校准安排，qc负责大型检测仪器的日常比对和校准，确保在用器具状态标志有效明显，精度和范围符合质量控制要求；

（四）物料

公司按gmp要求制订了严格的物料管理制度，原料、辅料、包装材料等物资的采购、物料编号、检验、储存、定置、发放、清洁、退库、称量、盘点、复验、使用等均规定了程序并记录，从而保证使用的物料均符合质量标准。

所有的主要原料、辅料、包装物均制订各原料供应商评价计划和进厂检验规定，原料做到定点采购，并建立供应商单位档案。供应部根据供应商名录，组织原辅料的采购。仓库对进货物料先对来源、数量等检查后，报qc检验，只有检验合格才能入库。对不合格物料有专区存放，并有明显的标志，并制订处理规程，确保不合格物料不入库、不使用。入库物料按照物资定置管理要求和相应的规定做出标识，并做好相应的防护、安全隔离等。库区有防潮、通风设施，库内保持清洁、整齐、干燥，并进行温湿度记录。物料发放时，严格执行“先进先出”原则。

成品在未接到放行通知前，严禁发货销售，库内合格品按品名、批号分开码放，先进先出。发货有销售记录，使发出产品有可追溯性，并有退货记录。对超过贮存期产品按质量标准全项复验，只有合格方可使用。保证不合格的成品不销售。

原料药标签经qa审核后印制。药品的标签由专人管理，按品种、规格专柜存放，凭批包装指令计数发放。制订了标签管理的一系列制度。标签的领用有台帐，销毁有记录。所有物料都建立货位卡，做到帐、卡、物一致。

（五）卫生

对原料药xxxxxx生产的厂区、厂房、仓贮、qc各区域均制定了环境管理制度，并规定了环境的要求，并对区域环境分为一般生产区域和d级洁净级别，分别落实了责任人员。清洁卫生规程包括了清洁器具、清洗剂、作业和人员等要求、清洁间隔时间、方法和存放地点。对生产区域内的杂物、废弃物及非生产物料的处置均已做出规定。

对人员、特别是洁净区作业人员的健康、穿戴等个人卫生行为及洁净区消毒和外来人员进出洁净区等均作了规定。洁净区工作服材质为尼龙绸，质地光滑，纤维细密，不易发尘，无纤维脱落，无静电，帽子能把头发全部盖住，脖子处、袖子用松紧带扎紧，工作服每次使用后换洗。

所有车间生产人员由公司办医务室负责建立健康档案，并定期检查。

（六）验证

公司在进行硬件和软件建设的同时，将验证工作作为实施gmp的重要内容来抓。公司成立了验证小组，制订了验证和再验证规程；2006年对纯化水系统（10m3/h）进行了安装及运行确认，其结果均符合要求，并进行了为期一年的性能确认，结果符合要求。

2011年1月～3月原料药xxxxxx的生产工艺进行了验证，2011年1月～3月对xxxxxx生产设备的清洗方法进行了确认。其他如：产品检测方法、清洁液检测方法等均已经按规定进行了验证，制订了稳定性考察试验方案并进行稳定性考察。

（七）文件

为加强药品生产管理和质量管理，从实际情况出发，按照gmp规范要求，公司建立了一套全面、完善的文件管理系统，从而确保在药品的生产过程中做到“一切行为有规范，一切行为有记录，一切行为有监控，一切行为有复核”，避免混淆、差错和污染的发生。

文件管理系统分标准类与记录类两大类。标准类文件包括管理制度、岗位操作规程、工艺规程、质量标准及检验规程、岗位职责等；记录类包括生产和质量管理记录、台帐及凭证等内容。

公司的文件管理系统对文件的起草、审阅、批准、生效、收发及文件的更改与废除都作了明确的规定。做到文件标题明了、职责明确、内容准确具有可操作性。保证每个员工收到现行有效版本的文件。为便于文件系统的管理，由qa部门对文 件管理系统进行统一的编码并进行控制。

（八）生产管理

公司生产由生产副总经理分管，公司生产办负责全公司各车间生产计划的制订，车间设主任全面负责生产，各工序设班组长，另设技术员、管理员和兼职设备员、计量员、安全员，分别检查生产工艺、操作规程等的实施情况，并在异常时根据职责作出判定，其它人员按规定配置。生产人员均经过gmp和岗位培训，合格后上岗。

原料药xxxxxx生产分为缩合制备、粗品制备、成品制备工序，各工序均制订了岗位操作规程。

原料药xxxxxx车间的生产设备均为国产设备。设备的选型和安装能满足且符合生产要求，易清洗、消毒，便于操作、保养和维修。与药品直接接触的设备表面为不锈钢，不与药品发生化学反应。与设备连接的主要固定管道均标明管内物料名称及流向。生产设备均有状态标识，主要设备建有设备档案。对用于生产和检验的仪器、仪表、量器、衡器等均经公司计量室或市计量部门的检测校验，有检定合格证，并规定了检定周期。设备、仪器、衡器有专人负责管理，建立了设备定期维护保养制度并有维护、维修记录。

生产现场各种状态标识、现场管理有统一规定，每批产品均有规范的批生产记录和批包装记录，每批产品生产结束都清场。

为了更好的指导生产，公司制订了原料药xxxxxx的工艺规程、岗位操作规程及其他的标准操作规程、物料质量检验操作规程等文件，同时编制了批生产记录能如实地反映生产过程的真实情况和可追溯性。对空白批生产记录的保管、发放及对形成后的批生产记录复核、归档均作出了明确规定。

对生产、质量等出现异常状况时，由qa组织查明原因，经确认无潜在质量事故后，由qa经理、质量负责人批准方可按正常产品处理。

（九）质量管理

公司设立专职的质量管理部门，分qa、qc两个部门。qa负责建立并健全公司质量监督网络，主要负责对药品生产全过程的质量监督检查及中间体、成品的放行。qc部门由仪器分析、化学分析、微生物分析组成，负责对药品生产所用的原辅料、包装材料、中间体、成品、工艺用水、三废的检验工作及原辅料、包装材料的放行。qa、qc共有专职人员xxx人，qc岗位配置相适应的仪器、设备（见 第4条款“设备”）。

qc部门制订了原辅料、包装材料、中间体、成品的质量标准、检验规程和取样规程，严格按规程操作、检验、判断；并出具检验报告单。同时制订了成品的留样制度。按照规定进行长期和加速稳定性试验，为确定物料的贮存期和药品的有效期提供数据。按照职责规定，对公司的水系统和洁净室的环境系统定期进行监控。对于检验用试剂、试液、标准品、对照品、滴定液、培养基均规定了管理方法。

所有的检验设备都经过了权威部门的检定，维修、保养和使用均有记录。所用的计量器具均经过定期校验，并保证在有效期限内使用。

qa对成品的发放经过严格的质量评价、审核，根据批生产记录审核结果，经qa负责人签字后，产品方可放行。

（十）产品销售与收回

公司销售部门建立了销售记录，可以在必要时能及时收回全部产品。销售记录内容完整，符合规范要求。同时建立了退货制度。

（十一）投诉与不良反应

公司已建立客户投诉及不良反应的报告制度。对客户的投诉严格按规程规定进行调查和处理。

（十二）自检结论

根据规范要求，本公司制订了gmp自检规程，规定自检间隔不超过12个月，自检由qa组织实施。

按照gmp法规要求，从以上十一个方面进行了检查，本次自检结果关键项全部符合，一般项共发现2个缺陷项目，分别为生产部、生产车间等部门。发现的问题，公司均作出了整改，并在8月10日前全部整改完成。

gmp自检过程均记录，记录由qa保存。

通过自查，我们认为，公司原料药xxxxxx的生产达到了gmp规范的基本要求。

原料药gmp认证篇三

gmp车间流程

一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等；

目标：（1）预防污染，混淆和差错；

（2）确保储存条件，保证产品质量；

（3）防止不合格物料投入使用或成品出厂；

（4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期； 内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验；

（2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护

①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存；

挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并立明显标志；

②储存条件：温度：冷藏：2~10℃

阴凉：20℃以下

常温：0~30℃

相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存；

储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等；

③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后复检；

④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料，中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测；

（3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待

状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应，防止污染，做到先进先出，近期先出；

③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录；

④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录，清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放，按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数，残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重物品应专人专柜，双人双锁保存；

（4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于

其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代

码领取物料，能有效防止混淆和差错；②物料及产品批号：通过物料批号使任一具体批次的物料的购进、验收、取样、检验、储存、发放、使用等信息通过批号联系起来，使物料便于识别，核对和追溯；

③帐卡物相符：物料帐：同一物料相关信息的登记，包括来源去向

及结存数量；货位卡：识别货跺的依据，记载该货位的来源及去向；物料签：用于识别单独一件物料或产品的依据和标示，帐卡物相应信息必须保持一致；各档案相关性和可追溯性：批档案包括物料的购进、验收、储存、发放及批物料检验等，产品档案包括批生产记录、批包装记录、批检验记录、批监控记录及批发货记录和批销售记录；所有相关信息应一致并可追溯；

二：生产管理：包括生产过程控制和生产环境控制；

生产管理是实现物料到成品的转变过程，物料的质量和生产过程的质量共同构成产品的质量；

（1）生产工艺：应严格按注册批准工艺规程进行生产，并依据工艺规程制定批指令，操作规程和批生产记录，生产必须严格按照工艺和操作规程的方法，步骤进行，并对关键操作进行复核，（2）批生产记录：①根据工艺规程制定批生产记录母本，批记录的发放应可控，并可追溯；

②记录的内容包括：产品名称，生产批号，生产日期，操作者，复核者签名，有关操作与设备，相关阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录等，批记录的填写应及时、完整、准确、整洁、清晰可辨，不得撕毁和任意涂改，更改时应在更改处签名，注明日期并使原始数据仍可辨认，必要应注明原因； ③批生产记录应按批号归档，保存至产品有效期后一年，未规定有效期的，其批生产记录至少保存三年；

（3）①生产过程控制：生产前应检查现场卫生及设备状态标示，确认操作间及设备，容器及计量器具清洁完好，无上次生产遗留物；各仪器和设备标示清楚，处于待运行和已清洁的状态；

②生产操作人员应穿戴工作服，经过上岗培训，能够严格按规定事项、方法、步骤、顺序、时间等进行操作，并对生产过程控制点及项目按照规定的频次和标准进行取样检测控制和复核，③中间控制品或成品的取样点的环境应符合取样要求，必要时应有防止产生污染和交叉污染的措施；

④配料称量前应核对物料的品名、规格、批号、效期和状态，计量器具经过校准和调零，且其精度应能满足所称重量的要求，并有其他人复核，称量的环境应与生产要求一致，有捕尘和防止交叉污染的设施；

⑤生产过程中也应有防止物料及产品所产生的尘粒、气体、蒸汽等引起的污染和交叉污染的措施；

⑥每一生产操作间或生产用设备容器应有所生产的产品或物料名称，批号，数量等状态标识；生产过程中使用的工艺用物料、水、气、废水等管道应有明显标示并注明流向；

⑦每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录，内容包括：工序品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果，清场负责人及复查人签名，清场记录应 归入批生产记录；

⑧在每批的一个工序或生产阶段结束后，需要将物料的用量或产品产量的理论与实际之间比较，如果偏差超出正常情况，必须调查评价，排除质量问题后才能流入下一工序或出厂，即物料，中间产品，成品在使用前、转入下一工序时、出厂前都要经qa审查是否符合规定，并决定是否放行或流转；

⑨对成品有影响的关键物料，当供应商发生改变时，生产前应做应用性试验； ⑩使用后剩余的散装物料应及时密封，有使用人注明开启日期，剩余量，使用者和复核者签字后办理退库手续；

（4）①生产环境的控制：为控制污染和交叉污染，应采取适当的技术手段或措施：设置必要的气闸和通风；

②尽量降低因空气循环使用，或未充分处理的空气再次进入生产区所致污染的风险；

③在易发生交叉污染的生产区，操作人员应穿戴防护服；有避免交叉污染的捕尘和防尘设施；

④使用密闭的系统进行生产； ⑤设备使用清洁状态标示；

⑥有适于物料中间产品及成品和所用器具暂存的区域；

⑦生产操作与设备应按工艺的流程顺序合理布局，使物料的生产按同一顺序方向流转，以减少交叉污染的可能性；

（5）①返工或重新加工及混批的管理：不合格的中间产品和成品一般不得进行返工或重新加工，只有经质量部门对相关风险进行评估，其不影响最终成品的质量，符合质量标准，才允许返工或重新加工处理，②返工或重新加工应有专用记录；加工后的批号在原批号后加一代码以示区别； ③混批的批号应在该流水批号后加一代码区别，并由车间登记所有混批的批次；

（6）生产过程紧急情况处理：出现紧急情况时如停水、电或设备故障等，应立即停止操作，关闭设备和电源，做好相关状态标示和记录，经质量部门评价后按规定处理；

三：包装管理：①根据包装指令包装前应检查包装清场纪录，每一包装场所应标明包装中的产品名称和批号，②应核对所有发放的包装材料的数量和标签内容与生产指令是否相符，如实填写批包装记录，内容包括：待包装产品的名称，批号规格印有批号的标签及产品合格证，包装材料的发放数量、发放人、领用人及复核人的签名，已包装产品的数量及包装清场记录，③包装结束后应对已包装和贴签的产品进行检查，保证本批容器和包装的标签正确无误，包装记录应有复核人签名，生产负责人签名等；

④已打印批号的剩余包材应全部销毁，并记录，未打印批号的包材应退库，并严格按相关规程执行；

⑤核对包装后的清场记录；

四：库存管理：①产品入库应登记产品名称，批号，入库时间，数量，规格等相关信息，②库存的环境应能满足产品的要求，③入库后做好货位状态卡标示；

④产品的出库发货应根据发货指令做好登记记录，内容包括：产品名称，批号，发货数量，剩余数量，发货日期，去向及负责人等，应做到最早批准库存的产品先销售，⑤销售部门应建立每批产品的批销售记录，以保证产品能有效追溯，若有必要，便于撤回；

原料药gmp认证篇四

2010版gmp附录 原料药

第一章 范围

第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第二章 厂房与设施

第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照d级洁净区的要求设置。

第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。第三章 设备

第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。第十条 设备的清洁应当符合以下要求：

（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。

（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。第四章 物料 第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。

第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。

第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。

第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。

第十八条 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。

第十九条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。第五章 验证

第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。

第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。第二十二条 验证的方式：

（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。

（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： 1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；

3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题； 4.已明确原料药的杂质情况。

（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。

第二十三条 验证计划：

（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。

（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。

（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。第二十四条 清洁验证：

（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。

（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。

（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。

（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。

（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。

（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。

（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。第六章 文件

第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。

第二十六条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。第二十七条 原料药的生产工艺规程应当包括：

（一）所生产的中间产品或原料药名称。

（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。

（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。

（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。

（五）生产操作的详细说明，包括： 1.操作顺序；

2.所用工艺参数的范围；

3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准； 4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； 5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围；

6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；

7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。

第七章 生产管理 第二十八条 生产操作：

（一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。

（二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容：

1.物料的名称或代码； 2.接收批号或流水号；

3.分装容器中物料的重量或数量； 4.必要时，标明复验或重新评估日期。

（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。

（四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。

（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。

（六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保其适用性。第二十九条 生产的中间控制和取样：

（一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。

（二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。

（三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。

（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。

第三十条 病毒的去除或灭活：

（一）应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。

（二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。

（三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。

第三十一条 原料药或中间产品的混合：

（一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。

（二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。

（三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。

（四）混合操作可包括： 1.将数个小批次混合以增加批量；

2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。

（五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。

（六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。

（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。

（八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。

（九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。第三十二条 生产批次的划分原则：

（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

第三十三条 污染的控制：

（一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。

（二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。

（三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。第三十四条 原料药或中间产品的包装：

（一）容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。

（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。

（三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。

（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。

第八章 不合格中间产品或原料药的处理 第三十五条 不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。第三十六条 返工：

（一）不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。

（二）多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。

（三）除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。

（四）经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。第三十七条 重新加工：

（一）应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。

（二）应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法。

第三十八条 物料和溶剂的回收：

（一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。

（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。

（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。

（四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。第九章 质量管理

第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准。

第四十条 按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。

第四十一条 应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。第四十二条 原料药的持续稳定性考察：

（一）稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。

（二）正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。

（三）有效期短的原料药，在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求

第四十三条 采用传统发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止微生物污染的措施。

第四十四条 工艺控制应当重点考虑以下内容：

（一）工作菌种的维护。

（二）接种和扩增培养的控制。

（三）发酵过程中关键工艺参数的监控。

（四）菌体生长、产率的监控。

（五）收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。

（六）在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控，必要时进行细菌内毒素监测。第四十五条 必要时，应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。

第四十六条 菌种的维护和记录的保存：

（一）只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所。

（二）菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平，并防止污染。

（三）菌种的使用和贮存条件应当有记录。

（四）应当对菌种定期监控，以确定其适用性。

（五）必要时应当进行菌种鉴别。第四十七条 菌种培养或发酵：

（一）在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体，应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作的，应当有控制措施避免污染。

（二）当微生物污染对原料药质量有影响时，敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行。

（三）操作人员应当穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。

（四）应当对关键工艺参数（如温度、ph值、搅拌速度、通气量、压力）进行监控，保证与规定的工艺一致。必要时，还应当对菌体生长、产率进行监控。

（五）必要时，发酵设备应当清洁、消毒或灭菌。

（六）菌种培养基使用前应当灭菌。

（七）应当制定监测各工序微生物污染的操作规程，并规定所采取的措施，包括评估微生物污染对产品质量的影响，确定消除污染使设备恢复到正常的生产条件。处理被污染的生产物料时，应当对发酵过程中检出的外源微生物进行鉴别，必要时评估其对产品质量的影响。

（八）应当保存所有微生物污染和处理的记录。

（九）更换品种生产时，应当对清洁后的共用设备进行必要的检测，将交叉污染的风险降低到最低程度。

第四十八条 收获、分离和纯化：

（一）收获步骤中的破碎后除去菌体或菌体碎片、收集菌体组分的操作区和所用设备的设计，应当能够将污染风险降低到最低程度。

（二）包括菌体灭活、菌体碎片或培养基组分去除在内的收获及纯化，应当制定相应的操作规程，采取措施减少产品的降解和污染，保证所得产品具有持续稳定的质量。

（三）分离和纯化采用敞口操作的，其环境应当能够保证产品质量。

（四）设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，应当增加相应的控制措施，如使用专用的层析介质或进行额外的检验。第十一章 术语

第四十九条 下列术语含义是：

（一）传统发酵

指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。

（二）非无菌原料药

法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。

（三）关键质量属性

指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。

（四）工艺助剂

在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。

（五）母液

结晶或分离后剩下的残留液。